Résumé des caractéristiques du médicament - DOXAZOSINE

Hypertension essentielle. DOXAZOSINE TEVA LP n'est pas approprié en traitement de première ligne. Il peut être utilisé en monothérapie chez des patients n'ayant pu obtenir une réponse ou ayant des contre-indications avec d'autres traitements. Alternativement, son utilisation doit être limitée au traitement de deuxième ou troisième ligne en association avec d'autres antihypertenseurs.

Traitement des symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostate.

Hypertension :

L'administration de DOXAZOSINE chez les patients hypertendus provoque une baisse cliniquement significative de la tension artérielle secondaire à une réduction de la résistance vasculaire systémique. Cet effet semble résulter d'un blocage sélectif des récepteurs adrénergiques alpha-1 situés dans les vaisseaux. Avec une administration une fois par jour, une baisse cliniquement significative de la tension artérielle est obtenue tout au long de la journée et 24h après l'administration. La majorité des patients sont contrôlés lors de l'administration de la première dose de 4 mg de DOXAZOSINE. Chez les patients hypertendus, la baisse de la tension artérielle pendant le traitement par DOXAZOSINE était similaire en positions assise et debout.

Les patients traités contre l'hypertension par des comprimés à libération immédiate de doxazosine peuvent être traités par DOXAZOSINE et la dose accrue selon les besoins, tout en conservant les effets et la tolérance à la substance.

Aucune accoutumance n'a été observée au cours d'un traitement à long terme par DOXAZOSINE. De rares cas d'augmentation de la réninémie et de tachycardie ont été observés dans le cadre de traitements à long terme.

La doxazosine a un effet positif sur les lipides sanguins à savoir une augmentation significative du rapport HDL/cholestérol total (env. 4 à 13 % du taux initial) et une réduction significative des triglycérides totaux et du cholestérol total. La signification clinique de ces résultats n'est pas encore connue.

Il est établi que le traitement par doxazosine entraîne une régression de l'hypertrophie ventriculaire gauche, une inhibition de l'agrégation plaquettaire ainsi qu'un accroissement de capacité de l'activateur plasminogène tissulaire. La signification clinique de ces résultats est encore incertaine. De plus, la doxazosine améliore la sensibilité à l'insuline des patients présentant des troubles dans ce domaine, mais l'importance de ces observations cliniques est également encore incertaine.

L'analyse intermédiaire d'un essai visant à évaluer un traitement antihypertensif et hypolipidémiant dans la prévention de la crise cardiaque (ALLHAT) a montré que les patients hypertendus présentant au moins un autre facteur de risque majeur de développer une cardiopathie coronarienne (CC) traités par doxazosine ont présenté un double risque d'insuffisance cardiaque congestive avec un risque plus élevé de 25 % d'effets cardiopathiques graves en comparaison avec les patients traités par chlorthalidone. Le groupe traité par la doxazosine de l'essai ALLHAT a été interrompu à la suite de ces résultats.

Aucune différence sur la mortalité n'a été observée. Les résultats peuvent être confus en raison de divers problèmes comme les différences d'effet sur la tension artérielle systolique et le retrait de diurétiques dans le groupe traité par la doxazosine avant le début du traitement.

Il est établi que la doxazosine est exempte d'effets indésirables métaboliques et peut être administrée à des patients souffrant également d'asthme, de diabète, de dysfonctionnement ventriculaire gauche ou de goutte.

Hyperplasie prostatique :

L'administration de DOXAZOSINE à des patients atteints d'hyperplasie prostatique entraîne une amélioration significative de la dynamique urinaire et des symptômes grâce au blocage sélectif des récepteurs adrénergiques alpha situés au niveau des muscles de la prostate, de la capsule prostatique et du col vésical.

La plupart des patients atteints d'hyperplasie prostatique sont contrôlés à la dose initiale.

Il est établi que la doxazosine bloque efficacement les récepteurs adrénergiques alpha de sous-type 1A qui représentent plus de 70 % des sous-types de récepteurs adrénergiques dans la prostate.

Les données issues des études d'efficacité et de tolérance (comprenant un total de 1 317 patients traités par doxazosine) conduites uniquement chez des patients ayant des valeurs initiales de l'I-PSS > 12 et un débit urinaire maximum < 15 ml/sec, indiquent que les patients stabilisés avec la doxazosine à libération immédiate à 1 mg, 2 mg ou 4 mg sont également bien équilibrés avec les comprimés de DOXAZOSINE (libération prolongée).

Lorsque DOXAZOSINE est utilisé aux doses recommandées, des effets mineurs ou aucun effet sur la pression artérielle sont observés chez les patients atteints d'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP).

Absorption

Après administration orale de doses thérapeutiques, la doxazosine contenue dans les comprimés à libération prolongée est bien absorbée, la concentration sanguine maximale étant atteinte progressivement 8 à 9 heures après l'administration. La concentration plasmatique maximale représente environ un tiers de celle obtenue avec la même dose d'une formulation de doxazosine à libération immédiate. Cependant, les concentrations résiduelles à 24 heures sont comparables pour les deux formulations.

Les propriétés pharmacocinétiques de la doxazosine en comprimés à libération prolongée entraînent de plus faibles variations des taux plasmatiques. Le rapport pic/vallée de comprimés à libération prolongée de doxazosine correspond à moins de la moitié de celui de la doxazosine à libération immédiate.

A l'état d'équilibre, la biodisponibilité relative de la doxazosine en comprimés à libération prolongée par rapport à la forme à libération immédiate était de 54 % à la dose de 4 mg et de 59 % à la dose de 8 mg.

Les études pharmacocinétiques de doxazosine en comprimés à libération prolongée chez des sujets âgés n'ont pas montré de modifications significatives par rapport aux patients plus jeunes.

Biotransformation/ Elimination

L'élimination plasmatique est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale de 22 heures, ce qui permet une administration quotidienne unique. La doxazosine est fortement métabolisée, moins de 5 % étant excrétés sous forme inchangée.

Les études pharmacocinétiques des comprimés de doxazosine à libération immédiate chez des patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas montré de modifications significatives par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Il n'existe que des données limitées de l'utilisation de doxazosine chez les patients présentant une insuffisance hépatique et sur les effets des médicaments connus pour influer sur le métabolisme hépatique (cimétidine par exemple). Dans une étude clinique menée chez 12 patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une augmentation de 43% de l'ASC et une diminution de 40% de la clairance orale ont été observées après l'administration d'une dose unique de doxazosine. Comme toute substance active métabolisée par voie hépatique, la doxazosine doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction hépatique .

La liaison de la doxazosine aux protéines plasmatiques est d'environ 98%.

La doxazosine est métabolisée essentiellement par O-déméthylation et hydroxylation.

Une hypotension orthostatique et de rares cas de syncope peuvent survenir en début de traitement, en particulier aux doses élevées mais également lors de la reprise du traitement après une interruption.

La survenue d'effets indésirables est principalement due aux propriétés pharmacologiques du médicament. La majorité des effets indésirables était transitoire.

Le profil des effets indésirables constatés lors des essais cliniques menés chez des patients atteints d'hyperplasie prostatique bénigne correspondait à celui observé dans l'hypertension.

Les effets indésirables considérés comme possiblement liés au traitement sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Doxazosine est contre-indiqué chez :

Les patients avec des antécédents d'hypotension orthostatique.

Les patients souffrant d'hyperplasie bénigne de la prostate associée à une rétention au niveau du haut appareil urinaire, une infection urinaire chronique ou une lithiase vésicale.

Les patients avec des antécédents d'occlusion gastro-intestinale ou œsophagienne, ou de réduction de tout degré du diamètre de la lumière du tube digestif.

Durant l'allaitement ¹.

Les patients souffrant d'hypotension².

¹Dans l'indication d'hypertension uniquement.

²Dans l'indication d'hyperplasie bénigne de la prostate uniquement.

La doxazosine est contre-indiquée en monothérapie chez les patients présentant une incontinence par engorgement ou une anurie avec ou sans insuffisance rénale évolutive.

Dans l'indication d'hypertension :

Grossesse

Du fait de l'absence d'études adéquates et bien contrôlées et de la limite des données disponibles sur l'utilisation de la doxazosine chez la femme enceinte, la sécurité de la doxazosine pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, la doxazosine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru.

Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans les études chez l'animal, une diminution de la survie fœtale a été observée à des doses équivalentes à environ 300 fois la dose maximale recommandée chez l'homme .

Allaitement

La doxazosine est contre-indiquée pendant l'allaitement étant donné que la substance active s'accumule dans le lait des rates allaitantes et qu'il n'existe pas de données sur l'excrétion de la doxazosine/de ses métabolites dans le lait maternel.

Si le traitement par la doxazosine est nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.

Fertilité

Les études animales ont montré une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités par la doxazosine à des concentrations très supérieures à la dose quotidienne recommandée en clinique. Cet effet a été réversible deux semaines après l'arrêt du médicament . Il n'existe pas de données concernant les effets de la doxazosine sur la fertilité masculine.

Dans l'indication de l'hyperplasie bénigne de la prostate

En cas de surdosage entraînant une hypotension, le patient doit être mis immédiatement en décubitus dorsal, la tête en position basse. D'autres mesures de soutien doivent être mises en place si elles sont considérées appropriées au cas par cas.

Toxicité

Les données concernant l'effet d'un surdosage sont limitées. Une syncope est survenue chez un adulte à jeun ayant pris 16 mg de doxazosine. Un enfant de 13 ans a présenté une intoxication modérée après ingestion d'une dose maximale de 40 mg de doxazosine.

Symptômes

Céphalées, étourdissements, inconscience, syncope, dyspnée, hypotension, palpitations, tachycardie, arythmies. Nausées, vomissements. Eventuellement hypoglycémie, hypokaliémie.

Traitement

Lavage gastrique et charbon activé si nécessaire. En cas d'hypotension : mettre la tête en position basse, administrer des liquides intraveineux et des vasopresseurs si nécessaire (noradrénaline ou éphédrine par exemple). Administrer un traitement symptomatique selon les besoins.

La doxazosine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas indiquée.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (par exemple sildénafil, tadalafil, vardénafil) et de doxazosine peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients . Aucune étude n'a été menée avec des formulations à libération prolongée de doxazosine.

La majeure partie (98 %) de la doxazosine plasmatique se lie aux protéines. Les données des études in vitro sur du plasma humain indiquent que la doxazosine n'a pas d'effet sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la warfarine, de la phénytoïne ou de l'indométacine.

Les formulations conventionnelles de doxazosine ont été administrées avec des diurétiques thiazidiques, le furosémide, des bêta‑bloquants, des anti‑inflammatoires non stéroïdiens, des antibiotiques, des antidiabétiques oraux, des uricosuriques et des anticoagulants sans interactions médicamenteuses délétères. Cependant, il n'y a pas de données d'études d'interactions médicamenteuses formelles actuellement.

La doxazosine potentialise l'action hypotensive des autres alpha-bloquants et des autres agents antihypertenseurs.

Dans une étude randomisée en ouvert contrôlée contre placebo menée chez 22 hommes volontaires sains, une dose unique de 1 mg de doxazosine a été administrée au premier jour d'un schéma d'administration de cimétidine orale (400 mg deux fois par jour) d'une durée de 4 jours. Il a été observé une augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine, sans modifications statistiquement significatives de la C_max et de la demi-vie moyennes de la doxazosine. L'augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine lorsqu'elle est co-administrée avec la cimétidine est comprise dans la variation interindividuelle (27 %) de l'ASC moyenne de la doxazosine lorsqu'elle est co-administrée avec le placebo.

Les antirhumatismaux non stéroïdiens ou les estrogènes peuvent diminuer l'effet hypotenseur de la doxazosine.

Les sympathomimétiques peuvent réduire l'effet hypotenseur de la doxazosine ; la doxazosine peut diminuer la pression artérielle et les réactions vasculaires à la dopamine, l'éphédrine, l'adrénaline, le métaraminol, la métoxamine et la phényléphrine.

Instauration du traitement

Du fait des propriétés alpha-bloquantes de la doxazosine, certains patients peuvent présenter une hypotension orthostatique se manifestant par des étourdissements et une faiblesse, ou, rarement, par une perte de conscience (syncope), en particulier en début de traitement. Il est donc prudent de surveiller médicalement la pression artérielle en début de traitement pour minimiser les potentiels effets orthostatiques. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent éviter les situations susceptibles d'entraîner une blessure en cas de survenue d'étourdissements ou de faiblesse lors de l'initiation du traitement avec DOXAZOSINE MYLAN LP 4 mg, comprimé à libération prolongée.

Association avec les inhibiteurs de la PDE-5

Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (par exemple, sildénafil, tadalafil, vardénafil) avec la doxazosine car ces deux médicaments possèdent des effets vasodilatateurs et peuvent entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients. Pour réduire le risque d‘hypotension orthostatique, le patient devra être stable sous traitement alpha-bloquant avant d'instaurer le traitement par un inhibiteur de la phosphodiestérase 5. En outre, il est recommandé de débuter le traitement par un inhibiteur de la PDE-5 à la dose la plus faible possible et de respecter un intervalle de 6 heures après la prise de la doxazosine. Aucune étude n'a été menée avec les formulations à libération prolongée de doxazosine.

Utilisation chez des patients présentant une insuffisance hépatique

Comme toute substance active métabolisée totalement par voie hépatique, la doxazosine doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction hépatique . En l'absence d'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'utilisation chez ces patients est déconseillée.

Utilisation chez les patients présentant des cardiopathies aiguës

Comme avec tout agent antihypertenseur ayant un effet vasodilatateur, la pratique médicale prudente consiste à administrer la doxazosine avec précaution chez les patients présentant les pathologies cardiaques aiguës suivantes :

œdème pulmonaire secondaire à une sténose aortique ou mitrale,

insuffisance cardiaque à haut débit,

insuffisance cardiaque droite due à une embolie pulmonaire ou à un épanchement péricardique,

insuffisance ventriculaire gauche avec faible pression de remplissage.

Utilisation chez les patients subissant une chirurgie de la cataracte

Le « syndrome de l'iris flasque peropératoire » (SIFP, une variante du syndrome de la pupille étroite) a été observé pendant l'intervention chirurgicale de la cataracte chez certains patients traités ou ayant été traités récemment par la tamsulosine. Des cas isolés ont également été rapportés avec d'autres alpha-1 bloquants et la possibilité d'un effet de classe ne peut être exclue. Le SIFP pouvant majorer les complications pendant une chirurgie de la cataracte, le traitement en cours ou antérieur par des alpha-1 bloquants doit être signalée au chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention.

Priapisme

Des cas d'érections prolongées et de priapisme causés par des alpha1-bloquants, y compris la doxazosine, ont été signalés au cours de la période post-commercialisation. Dans le cas d'une érection qui persiste pendant plus de 4 heures, les patients doivent consulter un médecin immédiatement. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, il pourrait entraîner des dommages au niveau du tissu du pénis et une impuissance permanente.

Dépistage du cancer de la prostate

Le cancer de la prostate provoque de nombreux symptômes associés à l'HBP, et ces deux troubles peuvent coexister ensemble. Avant de commencer de prendre la doxazosine pour le traitement des symptômes de l'HBP, la présence du cancer de la prostate doit d'abord être exclue.

Informations pour les patients

Les patients doivent être informés que les comprimés de DOXAZOSINE MYLAN LP 4 mg, comprimé à libération prolongée doivent être avalés entiers et ne doivent pas être croqués, divisés ou écrasés.

Les comprimés à libération prolongée de DOXAZOSINE MYLAN LP 4 mg, comprimé à libération prolongée sont entourés d'un enrobage inerte et non absorbable, conçu pour contrôler la libération du médicament sur une période prolongée. Après le transit dans l'appareil digestif, l'enveloppe vide du comprimé est excrétée. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas s'inquiéter s'ils observent occasionnellement dans leurs selles un reliquat ressemblant à un comprimé.

Un temps de transit anormalement court dans l'appareil digestif (par exemple, après une résection chirurgicale) peut entraîner une absorption incomplète. Etant donné la longue demi-vie de la doxazosine, la pertinence clinique de ce phénomène n'est pas connue.