Résumé des caractéristiques du médicament - ENVARSUS

ENVARSUS 0,1 %, pommade est indiqué chez les adultes et les adolescents (16 ans et plus).

Traitement des poussées

Adultes et adolescents (16 ans et plus)

Traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l'adulte en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance aux traitements conventionnels, tels que les dermocorticoïdes.

Traitement d'entretien

Traitement de la dermatite atopique modérée à sévère pour la prévention des poussées et la prolongation des intervalles sans poussées chez les patients présentant des exacerbations très fréquentes de la maladie (au moins 4 par an) qui ont eu une réponse initiale à un traitement par tacrolimus pommade 2 fois par jour pendant 6 semaines maximum (disparition ou quasi-disparition des lésions, ou lésions légères).

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo.Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.

Résultats des données publiées dans d'autres transplantations d'organes de novo :Le tacrolimus est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale. Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l'ensemble, le profil de tolérance du tacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.

Transplantation pulmonaire :L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1:1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, l'incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme l'incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine (Treede et al. 3rd ICI San Diego, US, 2004 ; Abstract 22).Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à 2 ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995 ; 60:580).Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001 ; 20:511).Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l'une d'entre elles, l'incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.

Transplantation pancréatique :Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d'une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5e jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6e mois. La survie à 1 an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement (Bechstein et al., Transplantation 2004 ; 77:1221).

Transplantation intestinale :L'expérience clinique monocentrique publiée, sur l'utilisation du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l'intestin seul, 75 recevant le foie et l'intestin, et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, était de 75 % à 1 an, de 54 % à 5 ans et de 42 % à 10 ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l'expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d'infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l'interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l'irradiation du greffon dans l'allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001 ; 234:404).

Les données cliniques ont montré qu'après application cutanée de tacrolimus, l'exposition systémique est faible et, lorsqu'elle est mesurable, transitoire.

Absorption

Chez les sujets sains, après application topique unique ou répétée de tacrolimus pommade, les taux systémiques ont été faibles voire nuls.

Chez la plupart des patients (adultes et enfants) souffrant de dermatite atopique traités par application unique ou répétée de tacrolimus pommade (0,03 - 0,1 %), et chez les nourrissons d'au moins 5 mois traités par tacrolimus pommade (0,03 %), les concentrations sanguines ont été inférieures à 1,0 ng/ml. Lorsqu'elles ont été observées, des concentrations supérieures à 1,0 ng/ml ont été transitoires. Plus la surface de la peau traitée augmente, plus l'exposition systémique augmente. Toutefois, l'étendue et le taux d'absorption percutanée du tacrolimus décroissent tous deux au fur et à mesure de la disparition des lésions cutanées. Chez l'adulte et l'enfant avec environ 50 % de la surface corporelle traitée, l'exposition systémique (c'est-à-dire l'AUC) au tacrolimus pommade est approximativement 30 fois inférieure à celle observée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux recevant des doses immunosuppressives par voie orale. La concentration sanguine minimale de tacrolimus pouvant provoquer des effets systémiques n'est pas connue.

Aucune accumulation systémique de tacrolimus n'a été notée chez des patients (adultes et enfants) traités par tacrolimus pommade de façon prolongée (jusqu'à un an).

Distribution

Compte tenu de la faible exposition systémique après application de tacrolimus pommade, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8 %) ait une conséquence clinique.

Après application topique de tacrolimus pommade, le tacrolimus est sélectivement distribué dans la peau avec un passage minimum dans la circulation générale.

Biotransformation

Le métabolisme du tacrolimus par la peau n'est pas détectable. Le tacrolimus systémique disponible est fortement métabolisé dans le foie par le CYP3A4.

Élimination

Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, en moyenne 2,25 l/h environ. La clairance hépatique du tacrolimus systémique disponible peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, ou chez les patients traités par de puissants inhibiteurs du CYP3A4.

Après applications topiques répétées de la pommade, la demi-vie moyenne du tacrolimus est estimée à 75 heures chez l'adulte et 65 heures chez l'enfant.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du tacrolimus après application topique sont similaires à celles rapportées chez l'adulte : une absorption systémique minime et aucune indication d'accumulation (voir ci-dessus).

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. L'administration orale semble être associée à une incidence plus faible d'effets indésirables que l'administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont ENVARSUS .

Tumeurs bénignes, malignes et non précisée (incluant kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies

érythrocytaires

Peu fréquents : coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement,

pancytopénie, neutropénie

Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie

Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus .

Affections endocriniennes

Rare : hirsutisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents : hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie

Fréquents : hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie,

hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit,

acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie,

hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques

Peu fréquents : déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie

Affections psychiatriques

Très fréquents : insomnies

Fréquents : signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur

dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles

mentaux

Peu fréquents : troubles psychotiques

Affections du système nerveux

Très fréquents : tremblements, céphalées

Fréquents : convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies,

neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du

système nerveux

Peu fréquents : coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires

cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et

du langage, amnésie

Rare : hypertonie

Très rare : myasthénie

Affections oculaires

Fréquents : vision trouble, photophobie, troubles oculaires

Peu fréquent : cataracte

Rare : cécité

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents : acouphènes

Peu fréquent : hypoacousie

Rare : surdité neurosensorielle

Très rares : troubles de l'audition

Affections cardiaques

Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie

Peu fréquents : arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque,

cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies

supraventriculaires, palpitations

Rares : épanchements péricardiques

Très rares : torsades de pointes

Affections vasculaires

Très fréquent : hypertension

Fréquents : hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie

vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs

Peu fréquents : infarctus, thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural,

pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales

Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme

Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë

Affections gastro-intestinales

Très fréquents : diarrhées, nausées

Fréquents : inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies

digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite,

vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et

symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et

ballonnements, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux

Peu fréquents : iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-œsophagien,

altération de la vidange gastrique

Rares : subiléus, pseudokyste pancréatique

Affections hépatobiliaires

Fréquents : cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite

Rares : thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique

Très rares : insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation

Peu fréquents : dermatite, photosensibilité

Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : arthralgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités, dorsalgies.

Peu fréquents : troubles articulaires

Rare : diminution de la mobilité

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents : anomalies de la fonction rénale

Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire

rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et

urétraux

Peu fréquents : anurie, syndrome hémolytique et urémique

Très rares : néphropathie, cystite hémorragique

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, altérations de la perception de la

température corporelle

Peu fréquents : défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au

froid, sensation d'oppression thoracique, sensation d'énervement,

impression de ne pas être dans son état normal

Rares : soif, chutes, oppression thoracique, ulcères

Très rare : augmentation du tissu adipeux

Investigations

Fréquents : anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, augmentation des

phosphatases alcalines sanguines, prise de poids

Peu fréquents : augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de

la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate

déshydrogénase sanguine

Très rares : anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à

l'électrocardiogramme

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : dysfonction primaire du greffon

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de l'organe transplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés

Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppression alternative.

Hypersensibilité au tacrolimus ou à d'autres macrolides.

Grossesse :Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière fœto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortements spontanés ont été rapportés. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. En raison de la nécessité du traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition

in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses maternotoxiques .

Allaitement :Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par tacrolimus.

Fertilité :De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus .

L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.

Aucune étude formelle d'interaction avec d'autres médicaments topiques n'a été réalisée avec tacrolimus pommade.

Le tacrolimus n'étant pas métabolisé par la peau, il n'y a pas de risque d'interaction percutanée qui pourrait affecter le métabolisme du tacrolimus.

Le tacrolimus circulant est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) au niveau hépatique. Après application cutanée de tacrolimus en pommade, l'exposition systémique est faible (< 1,0 ng/ml) et peu susceptible d'être affectée par l'utilisation concomitante de substances inhibitrices du CYP3A4. Toutefois, d'éventuelles interactions médicamenteuses ne peuvent être écartées, et l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) chez des patients présentant une maladie généralisée et/ou érythrodermique devra être prudente.

Population pédiatrique

Les interactions avec des vaccins conjugués contre Neisseria meningitidis (sérogroupe C) ont été étudiées chez des enfants de 2 à 11 ans. Aucun effet sur la réponse primaire à la vaccination, sur l'acquisition d'une mémoire immunitaire, ni sur l'immunité à médiation humorale et cellulaire n'a été observé .