Résumé des caractéristiques du médicament - MODIGRAF

• Prévention du rejet du greffon chez les adultes et les enfants transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.
• Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes et enfants.

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo.Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.

Efficacité clinique et sécurité du tacrolimus administré 2 fois par jour en transplantation d'autres organes de novo :Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus par voie orale (Prograf gélules) a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l'ensemble, le profil de sécurité du tacrolimus par voie orale dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.Transplantation pulmonaire :L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1:1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, la fréquence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme la fréquence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante ; 2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine.Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de posologie pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à 1 an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à 2 ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2 ; p = 0,02).Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %).Ces 3 études ont montré des taux de survie similaires. Les fréquences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces 3 études, et dans l'une d'entre elles, l'incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.Transplantation pancréatique :Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d'une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de posologie pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5e jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6e mois. La survie à 1 an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les 2 groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement.Transplantation intestinale :L'expérience clinique monocentrique publiée, sur l'utilisation par voie orale du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l'intestin seul ; 75 recevant le foie et l'intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, étaient de 75 % à 1 an, de 54 % à 5 ans et de 42 % à 10 ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l'expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d'infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l'interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations sanguines résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l'irradiation du greffon dans l'allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication.

Absorption :Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé.Modigraf granulés est une forme à libération immédiate de tacrolimus en 2 prises par jour. Suite à l'administration de Modigraf granulés par voie orale, la concentration maximale sanguine de tacrolimus (Cmax) est atteinte en moyenne en environ 2 à 2,5 heures.L'absorption du tacrolimus est variable. Les résultats d'une étude de bioéquivalence d'administration à dose unique à des volontaires sains adultes ont montré que la biodisponibilité de Modigraf granulés était environ 20 % supérieure à celle de Prograf gélules. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf gélules) est comprise entre 20 et 25 % (valeurs individuelles allant de 6 à 43 % chez les patients adultes et de 3 à 77 % chez les enfants transplantés rénaux). La biodisponibilité orale du tacrolimus est réduite lorsqu'il est administré après un repas. La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Modigraf granulés peut débuter par voie orale.Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil d'absorption relativement plat.La vitesse et le taux d'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués en présence d'aliments, l'effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydrates de carbone.Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale du tacrolimus est diminuée en cas d'administration après un repas à teneur modérée en graisses (34 % de l'apport calorique). Des diminutions de l'ASC (27 %) et de la Cmax (50 %) ainsi qu'une augmentation du tmax (173 %) sont observées dans le sang total.Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant du tacrolimus immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Des diminutions de l'ASC (2 à 12 %) et de la Cmax (15 à 38 %) et une augmentation du tmax (38 à 80 %) ont été observées sur sang total.Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations sanguines résiduelles à l'état d'équilibre pour Modigraf. Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines résiduelles permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.

Distribution :Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1-glycoprotéine acide.Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations sanguines résiduelles est de 47,6 l en moyenne.

Métabolisme :Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450 3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.

Excrétion :La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été observée (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés après transplantation.La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Chez les patients transplantés hépatiques adultes et pédiatriques, elle a été en moyenne de 11,7 heures et de 12,4 heures respectivement, comparé à 15,6 heures chez les transplantés rénaux adultes. L'augmentation des taux de clairance contribue à une diminution de la demi-vie observée chez les patients transplantés.Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.

Données pédiatriques :Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (étudiée avec Modigraf granulés) est de 26 % ± 23 % (intervalle individuel chez les enfants transplantés hépatiques de 4 à 80 %).On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité orale de Modigraf dans d'autres indications.Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des patients pédiatriques transplantés hépatiques, les concentrations à l'état d'équilibre du tacrolimus ont été atteintes en 3 jours chez la majorité des patients.Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques ou rénaux, des valeurs de clairance corporelle totale de 2,3 ml/min/kg ± 1,2 et de 2,1 ml/min/kg ± 0,6 respectivement ont été observées. Une grande variabilité, liée à l'âge, de la clairance corporelle totale et de la demi-vie a été observée dans des études cliniques pédiatriques limitées, tout particulièrement dans la petite enfance. La demi-vie chez les patients pédiatriques transplantés est en moyenne de 12 heures.

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. L'administration orale semble être associée à une incidence plus faible d'effets indésirables que l'administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont MODIGRAF .

Tumeurs bénignes, malignes et non précisée (incluant kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies

érythrocytaires

Peu fréquents : coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement,

pancytopénie, neutropénie

Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie

Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus .

Affections endocriniennes

Rare : hirsutisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents : hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie

Fréquents : hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie,

hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit,

acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie,

hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques

Peu fréquents : déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie

Affections psychiatriques

Très fréquents : insomnies

Fréquents : signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur

dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles

mentaux

Peu fréquents : troubles psychotiques

Affections du système nerveux

Très fréquents : tremblements, céphalées

Fréquents : convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies,

neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du

système nerveux

Peu fréquents : coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires

cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et

du langage, amnésie

Rare : hypertonie

Très rare : myasthénie

Affections oculaires

Fréquents : vision trouble, photophobie, troubles oculaires

Peu fréquent : cataracte

Rare : cécité

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents : acouphènes

Peu fréquent : hypoacousie

Rare : surdité neurosensorielle

Très rares : troubles de l'audition

Affections cardiaques

Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie

Peu fréquents : arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque,

cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies

supraventriculaires, palpitations

Rares : épanchements péricardiques

Très rares : torsades de pointes

Affections vasculaires

Très fréquent : hypertension

Fréquents : hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie

vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs

Peu fréquents : infarctus, thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural,

pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales

Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme

Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë

Affections gastro-intestinales

Très fréquents : diarrhées, nausées

Fréquents : inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies

digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite,

vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et

symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et

ballonnements, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux

Peu fréquents : iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-œsophagien,

altération de la vidange gastrique

Rares : subiléus, pseudokyste pancréatique

Affections hépatobiliaires

Fréquents : cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite

Rares : thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique

Très rares : insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation

Peu fréquents : dermatite, photosensibilité

Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : arthralgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités, dorsalgies.

Peu fréquents : troubles articulaires

Rare : diminution de la mobilité

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents : anomalies de la fonction rénale

Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire

rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et

urétraux

Peu fréquents : anurie, syndrome hémolytique et urémique

Très rares : néphropathie, cystite hémorragique

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, altérations de la perception de la

température corporelle

Peu fréquents : défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au

froid, sensation d'oppression thoracique, sensation d'énervement,

impression de ne pas être dans son état normal

Rares : soif, chutes, oppression thoracique, ulcères

Très rare : augmentation du tissu adipeux

Investigations

Fréquents : anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, augmentation des

phosphatases alcalines sanguines, prise de poids

Peu fréquents : augmentation de l'amylase, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de

la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate

déshydrogénase sanguine

Très rares : anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à

l'électrocardiogramme

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent : dysfonction primaire du greffon

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Suite à ces erreurs, un nombre de cas de rejet de l'organe transplanté ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés

Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppression alternative.

Hypersensibilité au tacrolimus ou à d'autres macrolides.

Grossesse :Les données observées chez l'homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. A ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition

in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des événements indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier, effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines ; incidence de 66 naissances sur 123, soit 53,7 %) ; cependant, les données montrent que la majorité des nouveau-nés ont un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel. Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié (incidence de 8 nouveau-nés sur 111, c'est-à-dire 7,2 %).

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses maternotoxiques . La fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus .

Allaitement :Les données chez l'homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par tacrolimus.

Fertilité :La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes .

Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, il convient de maintenir les fonctions vitales et d'assurer un traitement symptomatique.Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on s'attend à ce que le tacrolimus ne soit pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines résiduelles très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent s'avérer efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.

Aucune étude formelle d'interaction avec d'autres médicaments topiques n'a été réalisée avec tacrolimus pommade.

Le tacrolimus n'étant pas métabolisé par la peau, il n'y a pas de risque d'interaction percutanée qui pourrait affecter le métabolisme du tacrolimus.

Le tacrolimus circulant est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) au niveau hépatique. Après application cutanée de tacrolimus en pommade, l'exposition systémique est faible (< 1,0 ng/ml) et peu susceptible d'être affectée par l'utilisation concomitante de substances inhibitrices du CYP3A4. Toutefois, d'éventuelles interactions médicamenteuses ne peuvent être écartées, et l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) chez des patients présentant une maladie généralisée et/ou érythrodermique devra être prudente.

Population pédiatrique

Les interactions avec des vaccins conjugués contre Neisseria meningitidis (sérogroupe C) ont été étudiées chez des enfants de 2 à 11 ans. Aucun effet sur la réponse primaire à la vaccination, sur l'acquisition d'une mémoire immunitaire, ni sur l'immunité à médiation humorale et cellulaire n'a été observé .