Résumé des caractéristiques du médicament - EPLERENONE

EPLERENONE BIOGARAN est indiquée :

en complément des traitements standards incluant les bêta-bloquants, pour réduire le risque de morbi‑mortalité cardiovasculaire chez des patients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent ;

en complément du traitement optimal standard, pour réduire le risque de morbi‑mortalité cardiovasculaire chez les patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque de la classe New York Heart Association (NYHA) stade II (chronique) avec dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤ 30 %) .

L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation aux récepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants comparativement à sa fixation aux récepteurs glucocorticoïdes humains recombinants, aux récepteurs à la progestérone et aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation de l'aldostérone, hormone essentielle du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui est impliquée dans la régulation de la tension artérielle et la physiopathologie des maladies cardiovasculaires.

L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénine plasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition du rétro-contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et du taux d'aldostérone circulant qui en résulte ne compense pas les effets de l'éplérénone.

Dans des études de recherche de doses dans l'insuffisance cardiaque chronique (classification II-IV de la NYHA), l'ajout d'éplérénone au traitement standard a induit des augmentations dose-dépendantes attendues de l'aldostérone. De même, dans une sous-étude cardio-rénale de l'étude EPHESUS, le traitement par l'éplérénone a provoqué une augmentation significative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage du récepteur aux minéralocorticoïdes dans ces populations.

L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). Il s'agit d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo, d'une durée de 3 ans, menée chez 6 632 patients ayant eu un infarctus du myocarde (IM) aigu, présentant une dysfonction ventriculaire gauche (avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque.

Dans les 3 à 14 jours (médiane : 7 jours) suivant l'infarctus du myocarde aigu, les patients ont reçu de l'éplérénone ou un placebo en plus des traitements standards, à une dose initiale de 25 mg une fois par jour, avec augmentation de la posologie jusqu'à la dose cible de 50 mg une fois par jour après quatre semaines si la kaliémie était inférieure à 5,0 mmol/l. Pendant l'étude, les patients ont reçu un traitement standard comportant de l'acide acétylsalicylique (92 %), des IEC (90 %), des bêta-bloquants (83 %), des nitrates (72 %), des diurétiques de l'anse (66 %) ou des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (60 %).

Dans l'étude EPHESUS, les critères d'évaluation principaux étaient la mortalité toutes causes et un critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire ; 14,4 % des patients recevant l'éplérénone et 16,7 % des patients recevant le placebo sont décédés (toutes causes), alors que 26,7 % des patients recevant l'éplérénone et 30,0 % recevant le placebo ont présenté le critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire. Ainsi, dans EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque de mortalité toutes causes de 15 % (RR 0,85 ; IC à 95 %, 0,75-0,96 ; p = 0,008) comparativement au placebo, essentiellement en réduisant la mortalité cardiovasculaire. Le risque de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire a été réduit de 13 % avec l'éplérénone (RR 0,87 ; IC à 95 %, 0,79-0,95 ; p = 0,002). Les réductions du risque absolu sur les critères de mortalité toutes causes et de mortalité ou d'hospitalisation cardiovasculaire ont été de 2,3 % et 3,3 % respectivement. L'efficacité clinique a été démontrée essentiellement lorsque les patients traités par éplérénone étaient âgés de moins de 75 ans. Les bénéfices du traitement chez les patients de plus de 75 ans sont incertains. La classification fonctionnelle NYHA s'est améliorée ou est restée stable pour une proportion significativement plus élevée de patients traités par éplérénone, comparativement au groupe placebo. L'incidence de l'hyperkaliémie était de 3,4 % dans le groupe éplérénone contre 2,0 % dans le groupe placebo (p < 0,001). L'incidence de l'hypokaliémie était de 0,5 % dans le groupe éplérénone contre 1,5 % dans le groupe placebo (p < 0,001).

Aucun effet dû à l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée QRS ou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normaux pour lesquels les modifications électrocardiographiques ont été évaluées pendant les études de pharmacocinétique.

Dans l'étude EMPHASIS-HF, l'effet sur les signes cliniques de l'ajout de l'éplérénone à un traitement standard chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque systolique légère (classe II de la classification NYHA) a été étudié.

Les sujets inclus étaient âgés d'au moins 55 ans, avaient une FEVG ≤ 30 % ou une FEVG ≤ 35 % avec une durée du QRS > 130 msec, et ont été soit hospitalisés pour la survenue d'événements cardiovasculaires (CV) dans les 6 mois précédant l'inclusion soit ont présenté des taux plasmatiques de peptide natriurétique de type B (BNP) d'au moins 250 pg/ml ou des taux plasmatiques de NT-pro-BNP (N-Terminal pro-BNP) d'au moins 500 pg/ml chez les hommes et (750 pg/ml chez les femmes). L'éplérénone a été initiée à la dose de 25 mg une fois par jour et augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par jour si la kaliémie était < 5,0 mmol/l.

De même, si l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) était de 30 à 49 ml/min/1,73 m², l'éplérénone était initiée à la dose de 25 mg tous les deux jours puis augmentée à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2 737 patients ont été randomisés (en double aveugle) pour recevoir soit de l'éplérénone soit un placebo en plus de leur traitement standard par des diurétiques (85 %), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) (78 %), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (19 %), des bêta-bloquants (87 %), des médicaments anti-thrombotiques (88 %), des agents hypolipidémiants (63 %) et des glucosides digitaliques (27 %). La FEVG moyenne était d'environ 26 % avec une durée moyenne du QRS d'environ 122 msec. La plupart des patients (83,4 %) avaient déjà été hospitalisés pour des événements cardiovasculaires dans les 6 mois précédant la randomisation, dont environ 50 % d'entre eux pour insuffisance cardiaque. Environ 20 % des patients avaient des défibrillateurs implantables ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.

Le critère d'évaluation principal défini par la survenue de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été atteint chez 249 (18,3 %) patients dans le groupe éplérénone et chez 356 (25,9 %) patients dans le groupe placebo (RR 0,63 ; IC à 95 %, 0,54 à 0,74 ; p < 0,001). L'effet de l'éplérénone sur les résultats du critère d'évaluation principal était le même dans tous les sous-groupes pré-définis.

Le critère d'évaluation secondaire défini par la survenue de toutes les causes de mortalité a été atteint chez 171 (12,5 %) patients dans le groupe éplérénone et chez 213 (15,5 %) patients dans le groupe placebo (RR 0,76 ; IC à 95 %, 0,62 à 0,93 ; p = 0,008). Les décès d'origine cardiovasculaire ont été signalés chez 147 (10,8 %) patients dans le groupe éplérénone et 185 (13,5 %) patients dans le groupe placebo (RR 0,76 ; IC à 95 %, 0,61 à 0,94 ; p = 0,01).

Au cours de l'étude, une hyperkaliémie (kaliémie > 5,5 mmol/l) a été rapportée chez 158 (11,8 %) patients dans le groupe éplérénone et 96 (7,2 %) patients dans le groupe placebo (p < 0,001).

La survenue d'hypokaliémie, définie par une kaliémie < 4,0 mmol/l, était statistiquement plus faible avec l'éplérénone, comparativement au groupe placebo (38,9 % pour l'éplérénone versus 48,4 % pour le placebo, p < 0,0001).

Population pédiatrique

L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque.

Au cours d'une étude de 10 semaines portant sur des sujets pédiatriques atteints d'hypertension (âgés de 4 à 17 ans, n = 304), l'éplérénone, à des doses (de 25 mg à 100 mg par jour) assurant une exposition similaire à celle des adultes, n'a pas permis d'abaisser efficacement la tension artérielle. Dans cette étude et une étude de sécurité pédiatrique d'un an portant sur 149 sujets, le profil de sécurité était semblable à celui observé chez les adultes. L'éplérénone n'a pas été étudiée chez des sujets hypertendus de moins de 4 ans en raison du manque d'efficacité démontré par l'étude menée sur des sujets pédiatriques plus âgés .

Les effets (à long terme) éventuels sur l'état hormonal des sujets pédiatriques n'ont pas été étudiés.

Dans deux études (EPHESUS et EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure]), l'incidence globale des événements indésirables décrits avec l'éplérénone a été similaire à celle observée avec le placebo.

Ci-dessous figurent les événements indésirables observés lors de ces deux études (événements indésirables pour lesquels un lien avec le traitement est suspecté et dont l'incidence est supérieure à celle observée avec le placebo, ou événements indésirables graves et dont l'incidence est significativement supérieure à celle observée avec le placebo), soit lors de la surveillance post commercialisation. Les événements indésirables sont classés par système-organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)

Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Fréquence des événements indésirables dans les études contrôlées contre placebo menées sur l'éplérénone

Dans l'étude EPHESUS, un nombre plus important de cas d'accident vasculaire cérébral a été observé dans le groupe de sujets très âgés (≥ 75 ans). Néanmoins, il n'a pas été montré de différence statistiquement significative entre les groupes éplérénone (30) et placebo (22) dans la survenue des accidents vasculaires cérébraux. Dans l'étude EMPHASIS-HF, le nombre de cas d'accident vasculaire cérébral chez les personnes très âgées (≥ 75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénone et de 8 dans le groupe placebo.

patients présentant une kaliémie > 5,0 mmol/l lors de l'instauration du traitement ;

patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min par 1,73 m²) ;

patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) ;

patients recevant des diurétiques d'épargne potassique ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone ;

combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) avec l'éplérénone.

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation de l'éplérénone chez la femme enceinte. Les études animales n'ont pas montré d'effets indésirables directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, l'accouchement et le développement postnatal . La prudence est recommandée en cas de prescription d'éplérénone à des femmes enceintes.

Allaitement

On ne sait pas si l'éplérénone est excrétée dans le lait maternel humain après une administration orale. Cependant, les données précliniques montrent que l'éplérénone et/ou ses métabolites sont présents dans le lait de la rate et que les ratons exposés par cette voie se sont développés normalement. En l'absence de données concernant la possibilité d'effets indésirables sur le nourrisson allaité, une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou du traitement en fonction de l'importance du médicament pour la mère.

Fertilité

Il n'y a pas de données humaines disponibles sur la fécondité.

Aucun cas d'effets indésirables associés à un surdosage avec l'éplérénone n'a été rapporté chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage chez l'homme serait une hypotension ou une hyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Il a été observé que l'éplérénone se lie de manière importante au charbon. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré. En cas de survenue d'une hyperkaliémie, le traitement standard doit être instauré.

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

En raison du risque accru d'hyperkaliémie, l'éplérénone ne doit pas être administrée à des patients recevant d'autres diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments potassiques . Les diurétiques épargneurs de potassium peuvent aussi majorer l'effet des médicaments antihypertenseurs et des autres diurétiques.

Inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone est utilisée en association avec un IEC et/ou un ARA II. Une surveillance étroite de la kaliémie et de la fonction rénale est recommandée, en particulier chez les patients à risque d'insuffisance rénale, par exemple, les patients âgés. La triple association d'un IEC et d'un ARA II avec l'éplérénone ne doit pas être utilisée .

Lithium

Aucune étude d'interaction de l'éplérénone n'a été conduite avec le lithium. Cependant, chez des patients recevant à la fois du lithium, des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), une toxicité du lithium a été observée . L'administration concomitante d'éplérénone et de lithium doit être évitée. Si cette association s'avère nécessaire, les concentrations plasmatiques en lithium doivent être surveillées .

Ciclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une insuffisance rénale et majorer le risque d'hyperkaliémie. L'utilisation concomitante d'éplérénone et de ciclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Quand la ciclosporine et le tacrolimus doivent être administrés pendant le traitement avec de l'éplérénone, un contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale est recommandé .

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Un traitement par AINS peut entraîner une insuffisance rénale aiguë en agissant directement sur la filtration glomérulaire, en particulier chez les patients à risque (sujets âgés et/ou patients déshydratés). Les patients recevant de l'éplérénone et des AINS doivent être correctement hydratés et leur fonction rénale surveillée avant l'initiation du traitement.

Triméthoprime

L'administration concomitante de triméthoprime et d'éplérénone augmente le risque d'hyperkaliémie. Une surveillance de la kaliémie et de la fonction rénale doit être effectuée en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les sujets âgés.

Alpha-1-bloquants (par exemple prazosine, alfuzosine)

En cas d'association d'alpha-1-bloquants à l'éplérénone, il existe un risque potentiel d'augmentation de l'effet hypotenseur et/ou d'hypotension orthostatique. Un contrôle clinique de l'hypotension orthostatique est recommandé lors de l'administration concomitante avec les alpha-1-bloquants.

Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

Un risque potentiel de majoration des effets antihypertenseurs et d'hypotension orthostatique existe si ces médicaments sont associés à l'éplérénone.

Glucocorticoïdes, tétracosactide

L'administration simultanée de ces agents avec l'éplérénone peut potentiellement diminuer les effets antihypertenseurs (rétention sodique et hydrique).

Interactions pharmacocinétiques

Des études in vitro montrent que l'éplérénone n'est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L'éplérénone n'est pas un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P.

Digoxine

Bien qu'une augmentation statistiquement significative de 16 % de l'ASC_0-24 avec 200 mcg de digoxine et 100 mg d'éplérénone une fois par jour, ait été observée dans une étude de pharmacocinétique chez des volontaires sains, cette augmentation n'a pas été accompagnée par des preuves cliniques de toxicité de la digoxine. Si le taux de digoxine (ou digoxinémie) est proche de la limite supérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée avec la warfarine. Si le taux de warfarine se situe près de la limite supérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

Substrats du CYP3A4

Les résultats d'études de pharmacocinétique avec des substrats marqués du CYP3A4, midazolam et cisapride, n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique significative de ces médicaments en cas d'administration concomitante avec l'éplérénone.

Inhibiteurs du CYP3A4

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : des interactions pharmacocinétiques significatives peuvent survenir en cas d'association de l'éplérénone avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole à 200 mg deux fois par jour) entraîne une augmentation de 441 % de l'ASC de l'éplérénone . L'utilisation concomitante d'éplérénone avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazadone, est contre-indiquée .

Inhibiteurs du CYP3A4 légers à modérés : l'administration concomitante avec l'érythromycine, le saquinavir, l'amiodarone, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole a entraîné des interactions pharmacocinétiques significatives avec des augmentations de l'ASC de 98 % à 187 %. La posologie de l'éplérénone ne doit pas dépasser 25 mg en cas d'association à des inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4 .

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de millepertuis (puissant inducteur du CYP3A4) et d'éplérénone provoque une diminution de 30 % de l'ASC de l'éplérénone. Une diminution plus importante de l'ASC de l'éplérénone peut survenir avec des inducteurs du CYP3A4 plus puissants tels que la rifampicine. En raison d'un risque de diminution de l'efficacité de l'éplérénone, l'utilisation simultanée de puissants inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) et d'éplérénone n'est pas recommandée .

Anti-acides

Les résultats d'une étude clinique pharmacocinétique ont montré qu'aucune interaction significative n'est attendue lorsque des anti-acides sont associés à l'éplérénone.

Hyperkaliémie

En raison du mécanisme d'action du produit, une hyperkaliémie peut apparaître avec l'éplérénone. La kaliémie doit être contrôlée chez tous les patients à l'instauration du traitement et lors des modifications de posologie. Par la suite, un contrôle régulier est recommandé, particulièrement chez les patients qui risquent de développer une hyperkaliémie, tels que les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale et les patients diabétiques. L'administration de suppléments potassiques après le début du traitement par éplérénone n'est pas recommandée en raison du risque accru d'hyperkaliémie. Il a été observé qu'une diminution de la posologie d'éplérénone entraîne une baisse de la kaliémie. Dans une étude, l'ajout d'hydrochlorothiazide au traitement par l'éplérénone a contrebalancé les élévations de la kaliémie.

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone est utilisée en combinaison avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et/ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA). La combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) avec l'éplérénone ne doit pas être utilisée .

Insuffisance rénale

La kaliémie doit être contrôlée régulièrement chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris une microalbuminurie liée à un diabète. Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la diminution de la fonction rénale. Bien que les données issues de l'étude EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) sur des patients souffrant de diabète de type 2 et de microalbuminurie soient limitées, une incidence accrue d'hyperkaliémie a été observée chez ce petit nombre de sujets. Ces patients doivent donc être traités avec prudence. L'éplérénone n'est pas éliminée par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune augmentation de la kaliémie au-dessus de 5 mmol/l n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classes A et B). Les taux d'électrolytes doivent être contrôlés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'utilisation d'éplérénone chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été évaluée et est donc contre-indiquée .

Inducteurs du CYP3A4

L'administration simultanée d'éplérénone avec des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée .

Lithium, ciclosporine, tacrolimus doivent être évités lors d'un traitement par l'éplérénone .

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).