Résumé des caractéristiques du médicament - INSPRA

L'éplérénone est indiquée :

en complément des traitements standards incluant les bétâ-bloquants, pour réduire le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire chez des patients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40%) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent.

en complément du traitement optimal standard, pour réduire le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire chez les patients adultes atteints d'insuffisance cardiaque de la classe New York Heart Association (NYHA) stade II (chronique) avec dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤ 30%) .

L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénine plasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition du rétro-contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et du taux d'aldostérone circulant ne compensent pas les effets de l'éplérénone.

Dans des études de recherche de doses dans l'insuffisance cardiaque chronique (classification II-IV de la NYHA), l'ajout d'éplérénone au traitement standard a induit des augmentations dose-dépendantes attendues de l'aldostérone. De même, dans une sous-étude cardio-rénale de l'étude EPHESUS, le traitement par l'éplérénone a provoqué une augmentation significative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage du récepteur aux minéralcorticoïdes dans ces populations.

L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS. Il s'agit d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo, d'une durée de 3 ans, menée chez 6 632 sujets ayant eu un infarctus du myocarde (IM) aigu, présentant une dysfonction ventriculaire gauche (avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG ] ≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque.

Dans les 3 à 14 jours (médiane : 7 jours) suivant l'infarctus du myocarde aigu, les sujets ont reçu de l'éplérénone ou un placebo en plus des traitements standards, à une dose initiale de 25 mg une fois par jour, avec augmentation de la posologie à la dose cible de 50 mg une fois par jour après quatre semaines si la kaliémie était inférieure à 5,0 mmol/L. Pendant l'étude, les sujets ont reçu un traitement standard comportant de l'acide acétylsalicylique (92 %), des IEC (90 %), des bêta-bloquants (83 %), des dérivés nitrés (72 %), des diurétiques de l'anse (66 %) ou des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (60 %).

Dans l'étude EPHESUS, les critères primaires étaient la mortalité toutes causes et un critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire ; 14,4% des sujets recevant l'éplérénone et 16,7% des sujets recevant le placebo sont décédés (toutes causes), alors que 26,7% des sujets recevant l'éplérénone et 30,0% recevant le placebo ont présenté le critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire. Ainsi, dans EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque de mortalité toutes causes de 15 % (RR 0,85 ; IC à 95 %, 0,75-0,96 ; p = 0,008) comparativement au placebo, essentiellement en réduisant la mortalité cardiovasculaire. Le risque de mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire a été réduit de 13 % avec l'éplérénone (RR 0,87 ; IC à 95 %, 0,79-0,95 ; p=0,002). Les réductions du risque absolu sur les critères de mortalité toutes causes et de mortalité ou d'hospitalisation cardiovasculaire ont été de 2,3 % et 3,3 % respectivement. L'efficacité clinique a été démontrée essentiellement lorsque les sujets traités par éplérénone étaient âgés de moins de 75 ans. Les bénéfices du traitement chez les sujets de plus de 75 ans sont incertains. La classification fonctionnelle NYHA s'est améliorée ou est restée stable pour une proportion significativement plus élevée de sujets traités par éplérénone, comparativement au groupe placebo. L'incidence de l'hyperkaliémie était de 3,4% dans le groupe éplérénone contre 2,0% dans le groupe placebo (p<0,001). L'incidence de l'hypokaliémie était de 0,5% dans le groupe éplérénone contre 1,5% dans le groupe placebo (p<0,001).

Aucun effet dû à l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée QRS ou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normaux pour lesquels les modifications électrocardiographiques ont été évaluées pendant les études de pharmacocinétique.

Dans l'étude EMPHASIS-HF, l'effet sur les signes cliniques, de l'addition de l'éplérénone à un traitement standard chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque systolique modérée (classe II de la classification NYHA) a été étudiée.

Les sujets inclus étaient âgés d'au moins 55 ans, avaient une FEVG ≤ 30% ou une FEVG ≤ 35% avec une durée du QRS> 130 msec, et ont été soit hospitalisés pour la survenue d'événements cardiovasculaires (CV) dans les 6 mois précédant l'inclusion soit ont présenté des taux plasmatiques de peptide natriurétique de type B (BNP) d'au moins 250 pg/ml ou des taux plasmatiques de NT-pro-BNP (N-Terminal pro-BNP) d'au moins 500 pg/ml chez les hommes et (750 pg/ml chez les femmes). L'éplérénone a été initiée à la dose de 25 mg une fois par jour et augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par jour si la kaliémie était <5,0 mmol/L.

De même, si l'estimation du taux de filtration glomérulaire était de 30 à 49 ml/min/1.73 m², l'éplérénone était initiée à la dose de 25 mg tous les deux jours puis augmentée à 25 mg une fois par jour.

Au total, 2737 sujets ont été randomisés (en double aveugle) pour recevoir soit de l'éplérénone soit un placebo en plus de leur traitement standard par des diurétiques (85%), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) (78%), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (19%), des bêta-bloquants (87% ), des médicaments anti-thrombotiques (88%), des agents hypolipidémiants (63%) et des glucosides digitaliques (27%). La FEVG moyenne était d'environ 26% avec une durée moyenne du QRS d'environ 122 msec.

La plupart des sujets (83,4%) avaient déjà été hospitalisés pour des événements cardiovasculaires dans les 6 mois précédant la randomisation, dont environ 50% d'entre eux pour insuffisance cardiaque. Environ 20% des sujets avaient des défibrillateurs implantables ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.

Le critère primaire d'évaluation défini par la survenue de décès d'origine cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été atteint chez 249 (18,3%) sujets dans le groupe éplérénone et chez 356 (25,9%) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,63, IC à 95%, 0,54 à 0,74, p < 0,001). L'effet de l'éplérénone sur les résultats du critère principal était le même dans tous les sous-groupes pré-définis.

Le critère d'évaluation secondaire défini par la survenue de toutes les causes de mortalité a été atteint chez 171 (12,5%) sujets dans le groupe éplérénone et chez 213 (15,5%) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95%, 0.62 à 0.93, p = 0,008). Les décès d'origine cardiovasculaire ont été signalés chez 147 (10,8%) sujets dans le groupe éplérénone et 185 (13,5%) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95%, de 0,61 à 0.94, p = 0,01).

Au cours de l'étude, une hyperkaliémie (kaliémie > 5,5 mmol/L) a été rapportée chez 158 (11,8%) sujets dans le groupe éplérénone et 96 (7,2%) sujets dans le groupe placebo (p <0,001). La survenue d'hypokaliémie, définie par une kaliémie < 4,0 mmol/L, était statistiquement plus faible avec l'éplérénone, comparativement au groupe placebo (38,9% pour l'éplérénone versus 48,4% pour le placebo, p <0,0001).

Population pédiatrique

L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets pédiatriques atteints d'insuffisance cardiaque.

Au cours d'une étude de 10 semaines portant sur des sujets pédiatriques atteints d'hypertension (âgés de 4 à 16 ans, n=304), l'éplérénone, à des doses (de 25 à 100 mg par jour) assurant une exposition similaire à celle des adultes, n'a pas permis d'abaisser efficacement la tension artérielle. Dans cette étude et une étude de sécurité pédiatrique d'un an portant sur 149 sujets (âgés de 5 à 17 ans), le profil de sécurité était semblable à celui observé chez les adultes. L'éplérénone n'a pas été étudiée chez des sujets hypertendus de moins de 4 ans en raison du manque d'efficacité démontré par l'étude menée sur des sujets pédiatriques plus âgés .

Les effets (à long terme) éventuels sur l'état hormonal des sujets pédiatriques n'ont pas été étudiés.

Dans deux études (EPHESUS et EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure]), l'incidence globale des événements indésirables décrits avec l'éplérénone a été similaire à celle observée avec le placebo.

Ci-dessous figurent les événements indésirables observés lors de ces deux études (événements indésirables pour lesquels un lien avec le traitement est suspecté et dont l'incidence est supérieure à celle observée avec le placebo, ou événements indésirables graves et dont l'incidence est significativement supérieure à celle observée avec le placebo), soit lors de la surveillance post commercialisation. Les événements indésirables sont classés par système-organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la manière suivante :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)

Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Fréquence des événements indésirables dans les études contrôlées contre placebo menées sur l'éplérénone

Dans l'étude EPHESUS, un nombre plus important de cas d'accident vasculaire cérébral a été observé dans le groupe de sujets très âgés (≥ 75 ans). Néanmoins, il n'a pas été montré de différence statistiquement significative entre les groupes éplérénone (30) et placebo (22) dans la survenue des accidents vasculaires cérébraux. Dans l'étude EMPHASIS-HF, le nombre de cas d'accident vasculaire cérébral chez les personnes très âgées (≥ 75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénone et de 8 dans le groupe placebo.

Patients avec une kaliémie > 5,0 mmol/L lors de l'instauration du traitement.

Patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml par minute par 1,73 m²).

Patients avec une insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C).

Patients recevant des diurétiques épargneurs de potassium ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone) .

Association avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) et un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes de l'utilisation de l'éplérénone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets indésirables directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la mise bas et le développement postnatal . Il est cependant recommandé d'être prudent en cas de prescription d'éplérénone à des femmes enceintes.

Allaitement

Après administration orale, le passage de l'éplérénone dans le lait n'est pas connu. Cependant, les données précliniques montrent que l'éplérénone et/ou ses métabolites sont présents dans le lait de rate ; les rats nouveaux-nés exposés par cette voie se sont développés normalement.Les effets indésirables n'étant pas connus en cas d'allaitement, en fonction de l'importance du traitement pour la mère, il conviendra de décider d'interrompre soit l'allaitement ou soit le traitement.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée disponible relative à la fertilité.

Aucun cas de surdosage avec l'éplérénone n'a été rapporté chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension ou une hyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Il a été observé que l'éplérénone se lie de manière importante au charbon.

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré. En cas de survenue d'une hyperkaliémie, le traitement standard doit être instauré.

Interactions pharmacodynamiques

+ Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

En raison du risque accru d'hyperkaliémie, l'éplérénone ne doit pas être administrée à des patients recevant d'autres diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments potassiques . Les diurétiques épargneurs de potassium peuvent aussi majorer l'effet des médicaments antihypertenseurs et des autres diurétiques.

+ IEC, ARA II

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone est utilisée en association avec un IEC et/ou un ARAII. Une surveillance étroite de la kaliémie et de la fonction rénale est recommandée, en particulier chez les patients à risque d'insuffisance rénale, par exemple, les patients âgés.

La triple association d'un IEC et d'un ARAII avec l'éplérénone ne doit pas être utilisée .

+ Lithium

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été conduite avec le lithium. Cependant, chez des patients recevant du lithium, des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), une toxicité du lithium a été observée . L'administration concomitante d'éplérénone et de lithium doit être évitée. Si cette association s'avère nécessaire, les concentrations plasmatiques en lithium doivent être surveillées .

+ Ciclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une insuffisance rénale et majorer le risque d'hyperkaliémie. L'utilisation concomitante d'éplérénone et de ciclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Quand la ciclosporine et le tacrolimus doivent être administrés avec de l'éplérénone , un contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale est recommandé.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Un traitement par AINS peut entraîner une insuffisance rénale aiguë en agissant directement sur la filtration glomérulaire, en particulier chez les patients à risque (sujets âgés et/ou patients déshydratés). Les patients recevant de l'éplérénone et des AINS doivent être correctement hydratés et leur fonction rénale surveillée avant l'initiation du traitement.

+ Triméthoprime

L'administration concomitante de triméthoprime et d'éplérénone augmente le risque d'hyperkaliémie. Une surveillance de la kaliémie et de la fonction rénale doit être effectuée en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale et chez les sujets âgés.

+ Alpha-1-bloquants (par exemple prazosine, alfuzosine)

En cas d'association d'alpha-1-bloquants à l'éplérénone, il existe un risque potentiel d'augmentation de l'effet hypotenseur et/ou une hypotension orthostatique. Un contrôle clinique de l'hypotension orthostatique est recommandé lors de l'administration concomitante avec les alpha-1-bloquants.

+ Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

Un risque potentiel de majoration des effets antihypertenseurs et d'hypotension orthostatique existe si ces médicaments sont associés à l'éplérénone.

+ Glucocorticoïdes, tétracosactide

L'administration simultanée de ces médicaments avec l'éplérénone peut potentiellement diminuer les effets antihypertenseurs (rétention sodique et hydrique).

Interactions pharmacocinétiques

Des études in vitro montrent que l'éplérénone n'est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L'éplérénone n'est pas un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P.

+ Digoxine

L'exposition systémique (ASC) à la digoxine augmente de 16% (IC 90% : 4%-30%) en cas d'administration concomitante avec l'éplérénone. Si le taux de digoxine (ou digoxinémie) est proche de la limite supérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

+ Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée avec la warfarine. Si le taux de warfarine se situe près de la limite supérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

+ Substrats du CYP3A4

Les résultats d'études de pharmacocinétique avec des substrats marqués du CYP3A4, midazolam et cisapride, n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique significative de ces médicaments en cas d'administration concomitante avec l'éplérénone.

+ Inhibiteurs des CYP3A4

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : des interactions pharmacocinétiques significatives peuvent survenir en cas d'association avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole à 200mg deux fois par jour) entraîne une augmentation de 441% de l'ASC de l'éplérénone . L'utilisation concomitante d'éplérénone avec de puissants inhibiteurs des CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine, et la néfazadone, est contre-indiquée .

Inhibiteurs du CYP3A4 légers à modérés : l'administration concomitante avec l'érythromycine, le saquinavir, l'amiodarone, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole entraîne des interactions pharmacocinétiques significatives avec des augmentations de l'ASC de 98% à 187%. La posologie de l'éplérénone ne doit pas dépasser 25 mg par jour en cas d'association à des inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4 .

+ Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de millepertuis (puissant inducteur du CYP3A4) et d'éplérénone provoque une diminution de 30% de l'ASC de l'éplérénone. Une diminution plus importante de l'ASC de l'éplérénone peut survenir avec des inducteurs du CYP3A4 plus puissants tels que la rifampicine. En raison d'un risque de diminution de l'efficacité de l'éplérénone, l'utilisation simultanée de puissants inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) et d'éplérénone n'est pas recommandée .

+ Anti-acides

Les résultats d'une étude cinétique clinique ont montré qu'aucune interaction significative n'est attendue lorsque les anti-acides sont associés à l'éplérénone.

Hyperkaliémie

En raison du mécanisme d'action, une hyperkaliémie peut survenir sous éplérénone. La kaliémie doit être contrôlée chez tous les patients lors de l'initiation du traitement et lors des modifications de posologie. Par la suite, un contrôle régulier est recommandé en particulier pour les patients à risque d'hyperkaliémie, tels que les patients âgés, patients présentant une insuffisance rénale et les patients diabétiques. L'administration de suppléments potassiques après le début du traitement par éplérénone n'est pas recommandée en raison du risque accru d'hyperkaliémie. Une baisse de la kaliémie a été observée en cas de diminution de la posologie d'éplérénone. Une étude a montré que l'association d'hydrochlorothiazide à un traitement par l'éplérénone a contrebalancé l'augmentation de la kaliémie.

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone est utilisée en association avec un IEC et/ou un ARAII.

L'association d'un IEC et d'un ARAII avec l'éplérénone ne doit pas être utilisée .

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, notamment une microalbuminurie diabétique,la kaliémie doit être contrôlée régulièrement. Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la diminution de la fonction rénale. Bien que les données de patients souffrant de diabète de type II et de microalbuminurie soient limitées dans l'étude EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study), une incidence accrue d'hyperkaliémie a été observée chez ces patients. Ils doivent donc être traités avec précaution. L'éplérénone n'est pas éliminée par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classes Child-Pugh A et B), aucune augmentation de la kaliémie au-dessus de 5,5 mmol/L n'a été observée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, les concentrations d'électrolytes doivent être contrôlées. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisation d'éplérénone n'a pas été évaluée et est donc contre-indiquée .

Inducteurs du CYP3A4

L'administration d'éplérénone avec des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée .

Le lithium, la ciclosporine, le tacrolimus doivent être évités pendant un traitement par l'éplérénone .

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).