Résumé des caractéristiques du médicament - EULEXINE

Cancer de la prostate avec métastases.

Le flutamide est un anti-androgène pur non stéroïdien. Il agit en bloquant les récepteurs androgéniques prostatiques.

Le flutamide est dépourvu d'action sur les hormones gonadotropes et corticosurrénaliennes.

Le flutamide est rapidement absorbé et métabolisé. Son pic plasmatique est atteint en 2 heures environ. Il est excrété principalement par voie urinaire. 4,2 % seulement de la dose ingérée sont retrouvés dans les fèces après 72 heures.

Le métabolite actif est l'hydroxyflutamide. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 6 heures chez le sujet jeune et de 8 heures chez le sujet âgé.

Le métabolite urinaire majeur est le 2-amino-5-nitro-4 (trifluorométhyl) phénol.

La liaison du flutamide et de l'hydroxyflutamide aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 94%.

Monothérapie

Les effets indésirables les plus fréquents associés à Eulexine sont : gynécomastie et/ou tension mammaire, parfois accompagnée d'une galactorrhée. Ces effets disparaissent habituellement dès l'arrêt du traitement ou réduction de posologie.

Eulexine présente un faible potentiel d'atteinte cardiovasculaire. En comparaison au diéthylstilbestrol, cette atteinte s'est avérée significativement inférieure.

En association

Les effets indésirables les plus fréquents relatifs à l'association d'Eulexine et d'un agoniste de la LHRH sont : bouffées de chaleur, baisse de la libido, impuissance, diarrhée, nausées et vomissements. À l'exception des diarrhées, ces effets indésirables sont connus lors du traitement par agonistes de la LHRH à une fréquence comparable.

L'incidence élevée de gynécomastie observée sous Eulexine en monothérapie était nettement inférieure à celle observée sous Eulexine en association. Dans les essais cliniques, aucune différence significative en terme d'incidence de gynécomastie n'a été observée entre les groupes Placebo – et Eulexine - Agoniste de la LHRH.

Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

*Quelques cas de tumeurs malignes du sein chez l'homme ont été observés chez des patients prenant des comprimés d'Eulexine. Il s'agissait de cas d'aggravation d'un nodule préexistant initialement décelé trois à quatre mois avant le début de la monothérapie par Eulexine chez un patient présentant une hypertrophie prostatique bénigne. Après excision, celui-ci a été diagnostiqué comme un carcinome intracanalaire peu différencié. L'autre cas observé concernait une gynécomastie et un nodule décelés, respectivement deux et six mois après l'initiation de la monothérapie par Eulexine pour le traitement d'un carcinome prostatique avancé. Neuf mois après l'initiation du traitement, le nodule a été excisé et diagnostiqué comme une tumeur intracanalaire invasive modérément différenciée, de stade T4N0M0, G3.

Des altérations micronodulaires du corps mammaire peuvent peu fréquemment survenir.

Une augmentation de la testostérone sérique peut apparaître au début du traitement par Eulexine seul ; par ailleurs, des bouffées de chaleur et des modifications capillaires peuvent apparaître.

Suite à la commercialisation d'Eulexine, des cas d'insuffisance rénale aiguë, de néphrite interstitielle et d'ischémie myocardique ont été rapportés à une fréquence indéterminée.

Eulexine 250 mg, comprimé est contre-indiqué dans les cas suivants :

hypersensibilité au flutamide ou à l'un des excipients,

antécédent d'atteinte hépatique liée à la prise de flutamide,

insuffisance hépatocellulaire sévère.

Eulexine est réservé uniquement à une utilisation chez les patients de sexe masculin. Des mesures contraceptives doivent être adoptées pendant le traitement.

Aucune étude n'a été réalisée chez la femme enceinte ou allaitante. Dans les études chez l'animal, la toxicité de reproduction est liée à l'activité anti-androgène de ce principe actif

Eulexine peut être néfaste au fœtus en cas d'administration à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction menée chez l'animal, la toxicité du flutamide a été associée à l'activité anti-androgène de cette molécule. Une baisse de la survie à 24 heures a été observée chez la progéniture de rates traitées par flutamide à des doses de 30, 100 ou 200 mg/kg/jour (environ 3, 9 et 19 fois la dose humaine) pendant la gestation. Une légère augmentation de variations minimes du développement des sternèbres et des vertèbres a été observée chez les fœtus des rates aux deux doses les plus élevées. Une féminisation des mâles est également apparue aux deux doses les plus élevées. Une baisse du taux de survie a été observée chez la progéniture de lapins recevant la dose la plus élevée (15 mg/kg/jour, soit l'équivalent de 1,4 fois la dose humaine). Aucune étude n'a été menée chez la femme enceinte ou allaitante. Par conséquent, la possibilité qu'Eulexine nuise au fœtus en cas d'administration à une femme enceinte ou qu'il soit présent dans le lait maternel des femmes allaitantes doit être considéré.

Dans les études menées chez l'animal sur le flutamide seul, les signes de surdosage incluaient hypoactivité, pilo-érection, respiration lente, ataxie et/ou larmoiement, anorexie, un effet tranquillisant, vomissements et méthémoglobinémie.

Des essais cliniques ont été menés avec le flutamide à des doses allant jusqu'à 1 500 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 36 semaines sans aucun effet indésirable grave rapporté. Ces effets indésirables incluaient gynécomastie, tension mammaire et des élévations des ASAT.

La dose unique de flutamide généralement associée à des symptômes de surdosage ou jugés potentiellement comme menaçant le pronostic vital n'a pas été établi. Comme le flutamide est hautement lié aux protéines plasmatiques, la dialyse ne semble pas être justifiée comme traitement de surdosage.

Comme pour toute prise en charge d'un surdosage, quelque soit le médicament, l'administration de plusieurs médicaments de façon concomitante devra être prise en compte. Une prise en charge adaptée, notamment par la surveillance fréquente des signes vitaux et l'observation étroite du patient, est indiquée. Un lavage gastrique peut être envisagé.

A prendre en compte + PRILOCAINE

Risque d'addition des effets méthémoglobinisants, en particulier chez le nouveau-né.

Aucune interaction n'a été observée entre Eulexine et le leuproréline. Cependant, en cas d'association d'Eulexine avec un agoniste de la LHRH, les effets indésirables éventuels de chaque médicament doivent être pris en compte.

Un allongement du temps de prothrombine a été observé chez des patients recevant un traitement par anti-vitamine K (AVK) après le début d'un traitement par Eulexine. Une surveillance rapprochée du temps de prothrombine ou INR (International Normal Ratio) est donc recommandée et un ajustement de la posologie d'AVK peut s'avérer nécessaire en cas de prise concomitante d'Eulexine.

Des cas d'augmentation des concentrations de théophylline plasmatique ont été rapportés.

L'administration concomitante avec d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques doit être instaurée uniquement après une évaluation attentive du rapport bénéfice/ risque.

En raison des toxicités hépatiques et rénales potentielles connues du produit, il convient d'éviter toute consommation excessive d'alcool.

Mises en garde spéciales

Atteinte hépatique :

Dans les cas d'altération de la fonction hépatique, le traitement chronique par Eulexine doit être utilisé uniquement après une évaluation attentive du rapport bénéfice / risque. Des tests de la fonction hépatique doivent être pratiqués avant le début du traitement. Si les transaminases sériques du patient sont deux à trois fois supérieures aux valeurs normales, le traitement par Eulexine ne doit pas être instauré.

Des cas d'anomalies des transaminases, de jaunisse cholestatique, de nécrose hépatique et d'encéphalopathie hépatique ont été rapportés avec l'utilisation d'Eulexine. Ainsi, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés . Les atteintes hépatiques sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement. Cependant, des cas de décès suite à une atteinte hépatique grave associée à l'utilisation d'Eulexine ont été rapportés. Des tests biologiques appropriés de la fonction hépatique doivent être pratiqués une fois par mois chez tous les patients pendant les 4 premiers mois puis régulièrement ou dès l'apparition du premier symptôme / signe de dysfonctionnement hépatique (par ex. prurit, urine foncée, anorexie persistante, jaunisse, sensibilité au niveau du quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués). Le traitement par Eulexine doit être interrompu si le patient présente des signes biologiques d'atteinte hépatique ou de jaunisse clinique en l'absence de métastases hépatiques confirmées par biopsie, ou si les transaminases sériques sont deux à trois fois supérieures aux valeurs normales chez les patients sans signes pathologiques.

Eulexine doit être utilisé prudemment chez les patients ayant une fonction rénale altérée.

Eulexine peut entraîner des taux plasmatiques élevés en testostérone et en œstradiol, ce qui peut donner lieu à une rétention liquidienne. Dans les cas graves, ceci peut donc entraîner un risque accru d'angor et d'insuffisance cardiaque. Par conséquent, Eulexine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire. Eulexine peut aggraver les œdèmes ou les gonflements de chevilles chez les patients sujets à ces affections.

Une hausse du taux d'œstradiol peut prédisposer aux événements thromboemboliques.

Eulexine 250 mg, comprimé est indiqué uniquement chez les patients de sexe masculin. Des mesures contraceptives doivent être adoptées durant le traitement.

Les hommes recevant un traitement prolongé par Eulexine en l'absence de castration chimique ou chirurgicale doivent se soumettre à un spermogramme effectué à intervalle régulier.

En cas de cyanose, rechercher une méthémoglobinémie et une sulfhémoglobinémie. Le traitement sera interrompu si la méthémoglobinémie est supérieure à 5 % ou si la sulfhémoglobinémie est supérieure à 1 %.

Information importante sur certains excipients d'Eulexine :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).