Résumé des caractéristiques du médicament - EXELON

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et d'une démence associée à la maladie de Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans l'heure et demie après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Études cliniques dans la maladie d'Alzheimer :L'efficacité de la rivastigmine a été établie à l'aide de trois outils d'évaluation indépendants et spécifiques chacun d'un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin, incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive Deterioration Scale, une évaluation, réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l'hygiène personnelle, l'autonomie, notamment pour se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent, etc.).Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivots multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d'au moins 4 points de l'ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d'au moins 10 % de la PDS.De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Absorption :L'absorption de la rivastigmine libérée par les dispositifs transdermiques d'Exelon est lente. Après la première dose, des concentrations plasmatiques détectables sont observées après 0,5 à 1 heure. La Cmax est atteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent lentement pendant la période d'application de 24 heures restante. En cas de doses répétées (comme à l'état d'équilibre), après qu'un dispositif transdermique neuf a été appliqué, les concentrations plasmatiques commencent par diminuer lentement pendant 40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l'absorption à partir du nouveau dispositif transdermique soit plus rapide que l'élimination, puis les concentrations plasmatiques s'élèvent à nouveau pour atteindre un nouveau pic après 8 heures environ. A l'état d'équilibre, les concentrations résiduelles représentent environ 50 % des concentrations maximales, contrairement à l'administration orale avec laquelle les concentrations sont pratiquement nulles entre les prises. Bien que cela soit moins prononcé qu'avec la formulation orale, l'exposition à la rivastigmine (Cmax et ASC) est augmentée de façon surproportionnelle (multiplication par 2,6 et 4,9) en passant de 4,6 mg/24 h à 9,5 mg/24 h et 13,3 mg/24 h(a) respectivement. L'indice de fluctuation (IF), qui mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles ([Cmax-Cmin]/Cmoyenne), a été respectivement de 0,58 pour les dispositifs transdermiques d'Exelon 4,6 mg/24 h, 0,77 pour les dispositifs transdermiques d'Exelon 9,5 mg/24 h et 0,72 pour les dispositifs transdermiques d'Exelon 13,3 mg/24 h(a), ce qui démontre une fluctuation beaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles et maximales qu'avec la formulation orale (IF = 3,96 [6 mg/jour] et 4,15 [12 mg/jour]).(a) Dosage non disponible en France à la date du 17.07.2018.La dose de rivastigmine libérée par le dispositif transdermique sur 24 heures (mg/24 h) ne peut directement être égalée à la quantité (mg) de rivastigmine contenue dans la gélule en ce qui concerne la concentration plasmatique sur 24 heures.Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poids corporel) a été de 43 % (Cmax) et 49 % (ASC0-24h) avec l'administration transdermique, versus 74 % et 103 % respectivement avec la forme orale. Dans une étude à l'état d'équilibre menée chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45 % (Cmax) et 43 % (ASC0-24h) au maximum après l'utilisation du dispositif transdermique et 71 % et 73 % respectivement après l'administration de la forme orale.Il a été observé une relation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l'état d'équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deux environ alors que, chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées par deux environ. En raison de l'effet du poids sur l'exposition au médicament, une prudence particulière s'impose pendant la période d'augmentation de posologie chez les patients d'un poids très faible .L'exposition (ASC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20 à 30 % plus faible lorsqu'il était appliqué sur l'abdomen ou la cuisse.Il n'a pas été observé d'accumulation plasmatique significative de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, à l'exception des concentrations plasmatiques qui ont été plus élevées le deuxième jour de traitement par le dispositif transdermique que le premier jour.

Distribution :La liaison de la rivastigmine aux protéines est faible (approximativement 40 %). Elle traverse facilement la barrière hématoencéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation :La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vie d'élimination apparente dans le plasma est d'environ 3,4 heures après le retrait du dispositif transdermique. L'élimination est limitée par la vitesse d'absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t½ plus long observé avec le dispositif transdermique (3,4 h) par rapport à une administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est métabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226-90 par l'acétylcholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10 %). Les résultats des études in vitro indiquent qu'aucune interaction pharmacocinétique n'est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l'animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d'environ 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et elle n'est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sa pharmacocinétique surproportionnelle non linéaire due à la saturation de son élimination.Le rapport des ASC∞ métabolite/molécule mère est d'environ 0,7 après l'application du dispositif transdermique versus 3,5 après l'administration orale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faible après l'administration dermique qu'après l'administration orale. La quantité de NAP226-90 formée après l'application du dispositif transdermique est plus faible, probablement du fait de l'absence de métabolisme présystémique (métabolisme de premier passage hépatique), contrairement à l'administration orale.

Élimination :La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans les urines ; l'excrétion urinaire est la voie principale d'élimination des métabolites après l'application du dispositif transdermique. Après administration orale de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles.Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23 % chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu'à 12 mg/jour.

Populations particulières :Personnes âgées :L'âge n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d'Exelon.Insuffisance hépatique :Il n'a pas été mené d'étude avec les dispositifs transdermiques d'Exelon chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Après administration orale chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la Cmax de la rivastigmine est augmentée d'environ 60 % et l'ASC est plus que doublée.Après une dose unique de 3 mg ou 6 mg par voie orale, la clairance orale moyenne de rivastigmine était approximativement de 46 à 63 % plus basse chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (n = 10, score de Child-Pugh de 5 à 12, prouvé par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10).Insuffisance rénale :Il n'a pas été mené d'étude avec les dispositifs transdermiques d'Exelon chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Sur la base d'une analyse de la population, la clairance de la créatinine n'a montré aucun effet évident sur les concentrations à l'état d'équilibre de la rivastigmine ou de ses métabolites. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale .

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d'ajustement posologique. Dans les études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables des tableaux 1 et 2 sont par classe de systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante :

très fréquent (≥ 1/10) ;

fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

très rare (< 1/10 000) ;

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés dans le tableau 1 ci-dessous, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et traités par la rivastigmine.

Tableau 1

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques de la rivastigmine : état confusionnel, pyrexie, appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivité psychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (fréquence indéterminée).

Le tableau 2 montre les effets indésirables observés chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par des gélules de rivastigmine.

Tableau 2

L'effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans une étude menée chez des patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques de la rivastigmine : agitation (fréquent).

Le tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients observés pendant l'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines, sur la rivastigmine administrée à des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson avec des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

Tableau 3

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les patients présentant :

des antécédents de réactions au site d'application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine .

Grossesse :Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n'est pas déterminé si cela se produit chez l'Homme. Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d'études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :Chez l'animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité :Aucun effet indésirable de la rivastigmine n'a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat . Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme sont inconnus.

Symptomatologie :La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.Une toxicité cholinergique a été rapportée associée à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d'intoxications modérées, tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro-intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d'urines et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotensions et hypersécrétions salivaire.Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés. Des cas de surdosage survenus avec le dispositif transdermique d'Exelon résultant de mésusages/d'erreurs de dosage (application de plusieurs dispositifs transdermiques à la fois) ont été rapportés depuis sa mise sur le marché et rarement lors des essais cliniques.

Prise en charge :La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, tous les dispositifs transdermiques d'Exelon doivent être retirés immédiatement ; un délai de 24 heures doit être respecté avant d'appliquer un nouveau dispositif transdermique. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l'objet d'un traitement symptomatique si nécessaire.En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.

En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie. Le choix des agents anesthésiants doit être effectué avec précaution. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être envisagés si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (p. ex., oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l'utilisation concomitante de plusieurs bêta-bloquants (y compris de l'aténolol) et de rivastigmine. Les bêta-bloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé. Toutefois, des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d'autres bêta-bloquants. Par conséquent, une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêta-bloquants ainsi qu'avec d'autres agents bradycardisants (p. ex., les produits anti-arythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d'apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associée à des médicaments favorisant l'apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, véralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. L'administration de rivastigmine n'a pas d'incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables, bien qu'elle soit susceptible d'inhiber le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase.