Résumé des caractéristiques du médicament - FASLODEX

Faslodex est indiqué :

• en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées :
  • non traitées précédemment par une hormonothérapie, ou
  • avec une récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un anti-estrogène ou une progression de la maladie sous traitement par anti-estrogène ;
• en association avec le palbociclib dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs hormonaux (RH), négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie .

Chez les femmes en pré- ou périménopause, le traitement en association avec le palbociclib doit être associé à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH).

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l'estradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d'action est associé à une diminution des taux d'expression de la protéine du récepteur aux estrogènes.

Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant un cancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuait significativement l'expression de la protéine RE dans les tumeurs RE positives par comparaison au placebo. Une diminution significative de l'expression des récepteurs à la progestérone a été également observée, en corrélation avec l'absence d'effet estrogénique intrinsèque. Il a été également montré que le fulvestrant 500 mg diminue l'expression de la protéine RE et la prolifération du marqueur Ki67, d'une manière plus importante que le fulvestrant 250 mg en traitement néo-adjuvant des tumeurs mammaires après la ménopause.

Absorption :Après injection intramusculaire de Faslodex à action prolongée, le fulvestrant est absorbé lentement et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 5 jours environ. L'administration de Faslodex 500 mg aboutit à des niveaux d'exposition proches de (ou équivalents à) l'état d'équilibre dans le premier mois de l'administration (moyenne [CV] : ASC 475 [33,4 %] ng.jours/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml, respectivement). A l'équilibre, les concentrations plasmatiques de fulvestrant se situent dans une fenêtre relativement étroite et présentent jusqu'à environ un facteur 3 entre les concentrations maximales et les concentrations minimales observées. Après injection intramusculaire, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de 50 à 500 mg.

Distribution :La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparent de distribution élevé à l'équilibre (Vdss ) d'environ 3 à 5 l/kg suggère une forte distribution extravasculaire. Le fulvestrant est fortement lié (99 %) aux protéines plasmatiques, principalement aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL), de basse densité (LDL) et de haute densité (HDL).Aucune étude d'interactions par compétition au niveau des sites de fixation protéique n'a été menée. Le rôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG) n'a pas été déterminé.

Biotransformation :Le métabolisme du fulvestrant n'a pas été pleinement étudié mais il implique divers processus éventuels de biotransformation analogues à ceux des stéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (incluant les métabolites 17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17-glucuronide) présentent une activité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèles d'études de l'activité anti-estrogénique. Les études réalisées avec des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que parmi les isoenzymes du cytochrome P450, seul le CYP3A4 intervient dans l'oxydation du fulvestrant, alors que des mécanismes autres que la voie P450 semblent prédominants in vivo. Les données obtenues in vitro suggèrent que le fulvestrant n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.

Élimination :Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée. L'élimination se fait principalement dans les fèces, moins de 1 % de la dose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est élevée, 11 ± 1,7 ml/min/kg, suggérant un taux d'extraction hépatique élevé. La demi-vie terminale (t½) après administration intramusculaire dépend du taux d'absorption et a été estimée à 50 jours.

Populations spéciales :L'analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études de phase III n'a détecté aucune modification du profil pharmacocinétique du fulvestrant en fonction de l'âge (33 à 89 ans), du poids (40 à 127 kg) ou de l'origine ethnique des patientes.Insuffisance rénale :Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune modification cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du fulvestrant n'a été observée.Insuffisance hépatique :La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dans une étude clinique conduite chez des femmes atteintes d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child-Pugh A et B). Une dose élevée d'une formulation injectable intramusculaire, de courte durée d'action, a été utilisée. L'ASC des femmes présentant une insuffisance hépatique a été jusqu'à environ 2,5 fois supérieure à celle des sujets sains. Chez les patientes recevant Faslodex, une augmentation de l'exposition de cette amplitude devrait être bien tolérée. Les femmes atteintes d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) n'ont pas été étudiées.Population pédiatrique : La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étude clinique chez 30 filles présentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCune Albright . Les patientes pédiatriques étaient âgées de 1 à 8 ans et ont reçu en intramusculaire une dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. La moyenne géométrique (déviation standard) des concentrations minimales à l'état d'équilibre (Cminss) et l'aire sous la courbe à l'état d'équilibre (ASCss) étaient respectivement de 4,2 (0,9) ng/ml et 3680 (1020) ng.h/ml. Bien que les données recueillies soient limitées, les concentrations minimales à l'état d'équilibre du fulvestrant chez les enfants semblent être alignées avec celles observées chez les adultes.

Résumé du profil de sécurité

Monothérapie

Sur l'ensemble des données relatives au fulvestrant en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : réactions au site d'injection, asthénie, nausée, et augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines).

Dans le tableau 1, les catégories de fréquence des effets indésirables ci-après ont été calculées sur la base du groupe traité par fulvestrant 500 mg à partir des analyses de tolérance poolées des études qui ont comparé fulvestrant 500 mg à fulvestrant 250 mg [CONFIRM (Etude D6997C00002), FINDER 1 (Etude D6997C00004), FINDER 2 (Etude D6997C00006), et NEWEST (Etude D6997C00003)] ou de FALCON (Etude D699BC00001) seule qui a comparé fulvestrant 500 mg à l'anastrozole 1 mg. Lorsque les fréquences sont différentes entre l'analyse de tolérance poolée et FALCON, la fréquence la plus élevée est présentée. Les fréquences dans le tableau 1 ont été établies à partir de tous les effets indésirables rapportés, indépendamment de l'évaluation de la causalité par l'investigateur. La durée médiane du traitement par fulvestrant 500 mg sur l'ensemble des données (y compris les études mentionnées ci-dessus et FALCON) était de 6,5 mois.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par Système Organe Classe (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les patientes traitées par le fulvestrant en monothérapie

Effets indésirables par système organe classe et fréquence
Infections et infestations	Fréquents	Infections du tractus urinaire
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquents	Numération plaquettaire réduitee
Affections du système immunitaire	Très fréquents	Réactions d'hypersensibilitée
	Peu fréquents	Réactions anaphylactiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquents	Anorexiea
Affections du système nerveux	Fréquents	Céphalées
Affections vasculaires	Très fréquents	Bouffées de chaleure
	Fréquents	Thromb-embolies veineusesa
Affections gastr-intestinales	Très fréquents	Nausées
	Fréquents	Vomissements, diarrhées
Affections hépatobiliaires	Très fréquents	Enzymes hépatiques élevées (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines)a
	Fréquents	Bilirubine élevéea
	Peu fréquents	Insuffisance hépatiquec,f, hépatitef, gamma-GT élevéef
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquents	Rashe
Affections muscul-squelettiques et systémiques	Très fréquents	Douleurs articulaires et muscul- squelettiquesd
	Fréquents	Dorsalgiesa
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquents	Hémorragie vaginalee
	Peu fréquents	Moniliase vaginalef, leucorrhéef
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquents	Asthéniea, réactions au site d'injectionb
	Fréquents	Neuropathie périphériquee, sciatiquee
	Peu fréquents	Hémorragie au site d'injectionf, hématome au site d'injectionf, névralgiec,f

a Inclut des effets indésirables pour lesquels l'étendue exacte de la contribution de fulvestrant ne peut être évaluée en raison de la maladie sous-jacente.

b Le terme réactions au site d'injection n'inclut pas les termes hémorragies au site d'injection, hématomes au site d'injection, sciatique, névralgie et neuropathie périphérique.

c L'événement n'a pas été observé dans les études cliniques majeures (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour l'estimation de la valeur. Elle est calculée à 3/560 (où 560 est le nombre de patients des études cliniques majeures), ce qui correspond à la catégorie de fréquence « peu fréquent ».

d Inclut : arthralgies, et, moins fréquemment, douleurs muscul-squelettiques, myalgies et douleurs dans les extrémités.

e La catégorie de fréquence diffère entre les données de tolérance poolées et FALCON.

f Cet effet indésirable n'a pas été observé dans FALCON.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les descriptions incluses ci-dessous sont basées sur la population d'analyse de la tolérance composée de 228 patientes ayant respectivement reçu au moins une (1) dse de fulvestrant et de 232 patientes ayant reçu au moins une (1) dose d'anastrozole, dans l'étude de phase III FALCON.

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques

Dans l'étude FALCON, le nombre de patientes ayant rapporté un effet indésirable de douleurs articulaires et musculo-squelettiques a été de 65 (31,2 %) et de 48 (24,1 %) respectivement dans les bras fulvestrant et anastrozole. Sur les 65 patientes du bras fulvestrant, 40 % (26/65) ont rapporté des douleurs articulaires et musculo-squelettiques au cours du premier mois de traitement et 66,2 % (43/65) au cours des 3 premiers mois de traitement. Aucune patiente n'a rapporté d'événements de grade CTCAE ≥ 3 ou ayant nécessité une réduction de la dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement en raison de ces effets indésirables.

Traitement en association avec le palbociclib

Le profil de sécurité global du fulvestrant lorsqu'il est utilisé en association avec le palbociclib est basé sur les données de 517 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique RH-positif, HER2-négatif dans l'étude randomisée PALOMA3 . Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) tous grades confondus signalés chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, la fatigue, la nausée, l'anémie, la stomatite, la diarrhée et la thrombocytopénie. Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (≥2 %) étaient la neutropénie, la leucopénie, l'anémie, les infections, l'augmentation du taux d'ASAT, la thrombocytopénie et la fatigue.

Le tableau 2 rapporte les effets indésirables de PALOMA3.

La durée médiane de l'exposition au fulvestrant était de 11,2 mois dans le bras fulvestrant + palbociclib et de 4,9 mois dans le bras fulvestrant + placebo. La durée médiane de l'exposition au palbociclib dans le bras fulvestrant + palbociclib était de 10,8 mois.

Tableau 2 : Réactions indésirables basées sur l'étude PALOMA3 (N=517)

Classes de systèmes d'organes Fréquence Termes préférentielsa	Fulvestrant + Palbociclib (N=345)		Fulvestrant + placebo (N=172)
	Tous grades n (%)	Grade ≥ 3 n (%)	Tous grades n (%)	Grade ≥ 3 n (%)
Infections et infestations
Très fréquent
Infectionsb	163 (47,2)	11 (3,2)	54 (31,4)	5 (2,9)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Neutropéniec	287 (83,2)	228 (66,1)	7 (4,1)	1 (0,6)
Leucopénied	183 (53,0)	105 (30,4)	9 (5,2)	2 (1,2)
Anémiee	102 (29,6)	12 (3,5)	22 (12,8)	3 (1,7)
Thrombocytopénief	78 (22,6)	8 (2,3)	0 (0,0)	0
Peu fréquent
Neutropénie fébrile	3 (0,9)	3 (0,9)	1 (0,6)	1 (0,6)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l'appétit	55 (15,9)	3 (0,9)	14 (8,1)	1 (0,6)
Affections du système nerveux
Fréquent
Dysgueusie	23 (6,7)	0	5 (2,9)	0
Affections oculaires
Fréquent
Augmentation de la sécrétion lacrymale	22 (6,4)	0	2 (1,2)	0
Vision trouble	20 (5,8)	0	3 (1,7)	0
Sécheresse oculaire	13 (3,8)	0	3 (1,7)	0
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Epistaxis	23 (6,7)	0	3 (1,7)	0
Affections gastr-intestinales
Très fréquent
Nausée	117 (33,9)	0	48 (27,9)	1 (0,6)
Stomatiteg	97 (28,1)	2 (0,6)	22 (12,8)	0
Diarrhées	81 (23,5)	0	33 (19,2)	2 (1,2)
Vomissement	65 (18,8)	2 (0.6)	26 (15,1)	1 (0,6)
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent
Alopécie	62 (18,0)	0	11 (6,4)	0
Eruption cutanéeh	58 (16,8)	2 (0,6)	11 (6,4)	0
Fréquent
Sécheresse cutanée	21 (6,1)	0	2 (1,2)	0
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue	142 (41,2)	8 (2,3)	50 (29,1)	2 (1,2)
Fièvre	44 (12,8)	1 (0,3)	9 (5,2)	0
Fréquent
Asthénie	26 (7,5)	0	9 (5,2)	1 (0,6)
Investigations
Fréquent			Contre-indications Grossesse et allaitement . Insuffisance hépatique sévère . Grossesse/Allaitement Femmes en âge d'avoir des enfants :Les patientes en âge de procréer doivent être informées sur l'utilisation d'une contraception efficace pendant le traitement. Grossesse :Faslodex est contre-indiqué lors de la grossesse . Le fulvestrant traverse le placenta après une injection intramusculaire unique chez la rate et la lapine. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction, y compris une augmentation de l'incidence des anomalies et des morts fœtales . En cas de grossesse survenant lors du traitement par Faslodex, la patiente devra être avertie du risque potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de fausse couche. Allaitement :L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Faslodex. Le fulvestrant est excrété dans le lait de rates qui allaitent. Il n'y a pas de données sur l'excrétion du fulvestrant dans le lait maternel. Compte tenu du risque potentiel d'effets indésirables sévères du fulvestrant pour le nourrisson allaité, l'utilisation pendant l'allaitement est contre-indiquée . Fertilité :Les effets de Faslodex sur la fertilité dans l'espèce humaine n'ont pas été étudiés. Surdosage Des cas isolés de surdosage ont été rapportés avec Faslodex chez l'humain. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé. Au cours des études chez l'animal, aucun effet autre que ceux liés directement ou indirectement à l'activité anti-estrogène n'a été mis en évidence à des doses plus élevées de fulvestrant . Interactions avec d'autres médicaments Une étude clinique d'interaction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) a montré que le fulvestrant n'inhibe pas le CYP3A4. Des études cliniques d'interaction avec la rifampicine (inductrice du CYP3A4) et le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n'ont révélé aucune modification cliniquement significative de la clairance du fulvestrant. Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire chez les patientes recevant de façon concomitante du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. CIM-10 codes des maladies, dont la thérapie comprend FASLODEX Analogues du médicament FASLODEX qui a la même composition Analogues en Russie Фазлодекс / Faslodex р-р д/в/м введ.: 250 мг/5 мл Analogues en France FASLODEX solution injectable: 250 mg FULVESTRANT solution injectable: 250 mg