Résumé des caractéristiques du médicament - FULVESTRANT

FULVESTRANT EVER PHARMA est indiqué :

en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs aux estrogènes, chez les femmes ménopausées :

non traitées précédemment par une hormonothérapie, ou

avec une récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un anti-estrogène ou une progression de la maladie sous traitement par anti-estrogène ;

en association avec le palbociclib dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs hormonaux (RH), négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie .

Chez les femmes en pré- ou périménopause, le traitement en association avec le palbociclib doit être associé à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH).

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l'estradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d'action est associé à une diminution des taux d'expression de la protéine du récepteur aux estrogènes.

Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant un cancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuait significativement l'expression de la protéine RE dans les tumeurs RE positives par comparaison au placebo. Une diminution significative de l'expression des récepteurs à la progestérone a été également observée, en corrélation avec l'absence d'effet estrogénique intrinsèque. Il a été également montré que le fulvestrant 500 mg diminue l'expression de la protéine RE et la prolifération du marqueur Ki67, d'une manière plus importante que le fulvestrant 250 mg en traitement néo-adjuvant des tumeurs mammaires après la ménopause.

Absorption

Après injection intramusculaire de fulvestrant à action prolongée, le fulvestrant est absorbé lentement et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 5 jours environ. L'administration de fulvestrant 500 mg aboutit à des niveaux d'expositions proches de (ou équivalents à) l'état d'équilibre dans le premier mois de l'administration (moyenne [CV] : ASC 475 [33,4 %] ng jours/mL, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/mL, respectivement). À l'équilibre, les concentrations plasmatiques de fulvestrant se situent dans une fenêtre relativement étroite et présentent jusqu'à environ un facteur 3 entre les concentrations maximales et les concentrations minimales observées. Après injection intramusculaire, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de 50 à 500 mg.

Distribution

La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparent de distribution élevé à l'équilibre (Vdss) d'environ 3 à 5 l/kg suggère une forte distribution extravasculaire. Le fulvestrant est fortement lié (99 %) aux protéines plasmatiques, principalement aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL), de basse densité (LDL) et de haute densité (HDL).

Aucune étude d'interactions par compétition au niveau des sites de fixation protéique n'a été menée.

Le rôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG) n'a pas été déterminé.

Biotransformation

Le métabolisme du fulvestrant n'a pas été pleinement étudié mais il implique divers processus éventuels de biotransformation analogues à ceux des stéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (incluant les métabolites 17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17-glucuronide) présentent une activité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèles d'études de l'activité anti-estrogénique. Les études réalisées avec des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que parmi les iso-enzymes du cytochrome P450, seul le CYP3A4 intervient dans l'oxydation du fulvestrant, alors que des mécanismes autres que la voie P450 semblent prédominants in vivo. Les données obtenues in vitro suggèrent que le fulvestrant n'inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.

Élimination

Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée. L'élimination se fait principalement dans les fèces, moins de 1 % de la dose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est élevée, 11±1,7 mL/min/kg, suggérant un taux d'extraction hépatique élevé. La demi-vie terminale (t_1/2) après administration intramusculaire dépend du taux d'absorption et a été estimée à 50 jours.

Populations spéciales

L'analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études de Phase III n'a détecté aucune modification du profil pharmacocinétique du fulvestrant en fonction de l'âge (33 à 89 ans), du poids (40 à 127 kg) ou de l'origine ethnique des patientes.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune modification cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du fulvestrant n'a été observée.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dans une étude clinique conduite chez des femmes atteintes d'une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child Pugh A et B). Une dose élevée d'une formulation injectable intramusculaire, de courte durée d'action, a été utilisée. L'ASC des sujets présentant une insuffisance hépatique a été jusqu'à environ 2,5 fois supérieure à celle des sujets sains. Chez les patientes recevant du fulvestrant, une augmentation de l'exposition de cette amplitude devrait être bien tolérée. Les sujets atteints d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh C) n'ont pas été étudiés.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étude clinique chez 30 filles présentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCune Albright . Les patientes pédiatriques étaient âgées de 1 à 8 ans et ont reçu en intramusculaire une dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. La moyenne géométrique (déviation standard) des concentrations minimales à l'état d'équilibre (Cmin,ss) et l'aire sous la courbe à l'état d'équilibre (ASCss) étaient respectivement de 4,2 (0,9) ng/mL et 3680 (1020) ng.h/mL. Bien que les données recueillies soient limitées, les concentrations minimales à l'état d'équilibre du fulvestrant chez les enfants semblent être alignées avec celles observées chez les adultes.

Résumé du profil de sécurité

Monothérapie

Sur l'ensemble des données relatives au fulvestrant en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : réactions au site d'injection, asthénie, nausée, et augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines).

Dans le tableau 1, les catégories de fréquence des effets indésirables ci-après ont été calculées sur la base du groupe traité par le fulvestrant 500 mg à partir des analyses de tolérance poolées des études qui ont comparé le fulvestrant 500 mg au fulvestrant 250 mg [CONFIRM (Etude D6997C00002), FINDER 1 (Etude D6997C00004), FINDER 2 (Etude D6697C00006), et NEWEST (Etude D6997C0003)] ou de FALCON (Etude D699BC00001) seule qui a comparé le fulvestrant 500 mg à l'anastrozole 1 mg. Lorsque les fréquences sont différentes entre l'analyse de tolérance poolée et FALCON, la fréquence la plus élevée est présentée. Les fréquences dans le tableau 1 ont été établies à partir de tous les effets indésirables rapportés, indépendamment de l'évaluation de la causalité par l'investigateur. La durée médiane du traitement par fulvestrant 500 mg sur l'ensemble des données (y compris les études mentionnées ci-dessus et FALCON) était de 6,5 mois.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence et par Classe de Système d'Organes (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patientes traitées par le fulvestrant en monothérapie

^a Inclut des effets indésirables pour lesquels l'étendue exacte de la contribution du fulvestrant ne peut être évaluée en raison de la maladie sous-jacente.

^b Le terme réactions au site d'injection n'inclut pas les hémorragies au site d'injection et hématomes au site d'injection, sciatique, névralgie et neuropathie périphérique.

^c L'événement n'a pas été observé dans les études cliniques majeures (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour l'estimation de la valeur. Elle est calculée à 3/560 (où 560 est le nombre de patients des études cliniques majeures), ce qui correspond à la catégorie de fréquence « peu fréquent ».

^d Inclut : arthralgies, et, moins fréquemment, douleurs musculo-squelettiques, myalgies et douleurs dans les extrémités.

^e La catégorie de fréquence diffère entre les données de tolérance poolées et FALCON.

^f Cet effet indésirable n'a pas été observé dans FALCON.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les descriptions incluses ci-dessous sont basées sur la population d'analyse de la tolérance composée de 228 patientes ayant respectivement reçu au moins une (1) dose de fulvestrant et de 232 patientes ayant reçu au moins une (1) dose d'anastrozole, dans l'étude de phase III FALCON.

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques

Dans l'étude FALCON, le nombre de patientes ayant rapporté un effet indésirable de douleurs articulaires et musculo-squelettiques a été de 65 (31,2 %) et de 48 (24,1 %) respectivement dans les bras fulvestrant et anastrozole. Sur les 65 patientes du bras Fulvestrant, 40 % (26/65) ont rapporté des douleurs articulaires et musculo-squelettiques au cours du premier mois de traitement et 66,2 % (43/65) au cours des 3 premiers mois de traitement. Aucune patiente n'a rapporté d'événements de grade CTCAE ≥ 3 ou ayant nécessité une réduction de la dose, une interruption du traitement ou l'arrêt du traitement en raison de ces effets indésirables.

Traitement en association avec le palbociclib

Le profil de sécurité global du fulvestrant lorsqu'il est utilisé en association avec le palbociclib est basé sur les données de 517 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique RH-positif, HER2-négatif dans l'étude randomisée PALOMA3 . Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus signalés chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, la fatigue, la nausée, l'anémie, la stomatite, la diarrhée et la thrombocytopénie. Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (≥ 2 %) étaient la neutropénie, la leucopénie, l'anémie, les infections, l'augmentation du taux d'ASAT, la thrombocytopénie et la fatigue.

Le tableau 2 rapporte les effets indésirables de PALOMA3.

La durée médiane de l'exposition au fulvestrant était de 11,2 mois dans le bras fulvestrant + palbociclib et de 4,9 mois dans le bras fulvestrant + placebo. La durée médiane de l'exposition au palbociclib dans le bras fulvestrant + palbociclib était de 10,8 mois.

Tableau 2 Réactions indésirables basées sur l'étude PALOMA3 (N=517)

ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; N/n = nombre de patientes ;

^a Les termes préférentiels (PT) sont répertoriés selon le dictionnaire MedDRA 17.1.

^b Le terme infections inclut tous les PT de la classe de systèmes d'organes infections et infestations.

^c Le terme neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie, neutrophiles diminués.

^d Le terme leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie, globules blancs diminués.

^e Le terme anémie inclut les PT suivants : anémie, hémoglobine diminuée, hématocrite diminuée.

^f Le terme thrombocytopénie inclut les PT suivants : thrombocytopénie, numération plaquettaire diminuée.

^g Le terme stomatite inclut les PT suivants : stomatite aphteuse, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleur buccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, stomatite.

^h Le terme éruption cutanée inclut les PT suivants : éruption cutanée, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption cutanée toxique.

Description des effets indésirables sélectionnés

Neutropénie

Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib dans l'étude PALOMA3, une neutropénie tous grades confondus a été rapportée chez 287 patientes (83,2 %), une neutropénie de grade 3 étant signalée chez 191 patientes (55,4 %) et une neutropénie de grade 4 étant signalée chez 37 patientes (10,7 %). Dans le bras fulvestrant + placebo (n=172), une neutropénie de n'importe quelle classe a été signalée chez 7 patientes (4,1 %), une neutropénie de grade 3 a été signalée chez 1 patiente (0,6 %). Aucun cas de neutropénie de grade 4 n'a été rapporté dans le bras fulvestrant + placebo.

Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib, le temps moyen du premier épisode de neutropénie de n'importe quel grade était de 15 jours (entre 13 et 317) et la durée moyenne de neutropénie de grade ≥ 3 était de 7 jours. Une neutropénie fébrile a été signalée chez 0,9 % des patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclib.

grossesse et allaitement .

insuffisance hépatique sévère .

Femmes en âge d'avoir de procréer

Les patientes en âge de procréer doivent être informées sur l'utilisation d'une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

FULVESTRANT SANDOZ est contre-indiqué lors de la grossesse . Le fulvestrant traverse le placenta après une injection intra-musculaire unique chez la rate et la lapine. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction, y compris une augmentation de l'incidence des anomalies et des morts fœtales . En cas de grossesse survenant lors du traitement par FULVESTRANT SANDOZ, la patiente devra être avertie du risque potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de fausse couche.

Allaitement

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par FULVESTRANT SANDOZ. Le fulvestrant est excrété dans le lait de rate qui allaite. Il n'y a pas de données sur l'excrétion du fulvestrant dans le lait maternel humain.

Compte tenu du risque potentiel d'effets indésirables sévères du fulvestrant pour le nourrisson allaité, l'utilisation pendant l'allaitement est contre-indiquée .

Fertilité

Les effets de FULVESTRANT SANDOZ sur la fertilité dans l'espèce humaine n'ont pas été étudiés.

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés avec fulvestrant chez l'humain. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé. Au cours des études chez l'animal, aucun effet autre que ceux liés directement ou indirectement à l'activité anti-estrogène n'a été mis en évidence à des doses plus élevées de fulvestrant .

Une étude clinique d'interaction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) a montré que le fulvestrant n'inhibe pas le CYP3A4. Des études cliniques d'interaction avec la rifampicine (inductrice du

CYP3A4) et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n'ont révélé aucune modification cliniquement significative de la clairance du fulvestrant. Aucun ajustement de la dose n'est donc nécessaire chez les patientes recevant concomitamment du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

FULVESTRANT SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée .

FULVESTRANT SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min).

En raison de la voie d'administration intra-musculaire, FULVESTRANT SANDOZ doit être administré avec prudence en cas d'antécédents d'affections hémorragiques, de thrombocytopénie ou chez les patientes traitées par des anticoagulants.

Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé et ont été rapportés avec FULVESTRANT SANDOZ dans les études cliniques . Ceci doit être pris en compte lorsque FULVESTRANT SANDOZ est prescrit à des patientes à risque.

Des événements liés au site d'injection comprenant sciatiques, névralgies, douleurs neuropathiques et neuropathies périphériques ont été rapportés lors de l'injection de fulvestrant. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de fulvestrant au site d'injection dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent .

Il n'y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur les os. Etant donné le mécanisme d'action du fulvestrant, il existe un risque potentiel d'ostéoporose.

L'efficacité et la sécurité de FULVESTRANT SANDOZ (en monothérapie ou en association avec le palbociclib) n'ont pas été étudiées chez les patientes présentant une maladie viscérale grave.

Lorsque FULVESTRANT SANDOZ est utilisé en association avec le palbociclib, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du palbociclib.

Interférence avec des tests de dosage d'œstradiol par anticorps

En raison de la similarité structurale du fulvestrant et de l'œstradiol, le fulvestrant peut interférer avec des dosages d'œstradiol par anticorps et peut entraîner une fausse augmentation du taux d'œstradiol.

Population pédiatrique

FULVESTRANT SANDOZ est déconseillé pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents car la tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies dans ce groupe de patients .

Excipients

Ce médicament contient 12 vol % d'éthanol (alcool), par exemple jusqu'à 1000 mg par dose, équivalent à 20 mL de bière ou 8 mL de vin par dose.

Nocif pour les personnes souffrant d'alcoolisme.

Doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, d'une insuffisance rénale, ou d'épilepsie.

Ce médicament contient 100 mg d'alcool benzylique par mL. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'alcool benzylique a été associé à des risques d'effets secondaires graves, y compris des problèmes respiratoires (appelés « syndrome de gaspillage ») chez les jeunes enfants.

Des volumes élevés doivent être utilisés avec précaution et seulement si nécessaire, en particulier chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Ce médicament contient 150 mg de benzoate de benzyle par mL. Le benzoate de benzyle peut augmenter le risque de jaunisse (peau et yeux jaunes) chez les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines après la naissance).