Résumé des caractéristiques du médicament - FLODIL

Hypertension artérielle

Angor stable

La félodipine est efficace à tous les stades de l'hypertension artérielle. Elle peut être utilisée en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antihypertenseurs, comme par exemple, les ß-bloquants, les diurétiques ou les IEC, afin d'obtenir une majoration de l'effet antihypertenseur. La félodipine réduit à la fois la pression artérielle systolique et diastolique et peut être utilisée dans l'hypertension artérielle systolique isolée.

La félodipine a des effets antiangineux et anti-ischémiques grâce à l'amélioration de la balance apport/besoin en oxygène du myocarde. La résistance vasculaire coronarienne est diminuée et le flux sanguin coronarien ainsi que l'apport en oxygène du myocarde sont augmentés par la félodipine en raison de la dilatation des artères épicardiques et des artérioles. La réduction de la pression artérielle systémique provoquée par la félodipine entraîne une diminution de la post-charge ventriculaire gauche et de la demande en oxygène du myocarde.

La félodipine améliore la tolérance à l'effort et réduit les crises angineuses chez les patients souffrant d'angor stable induit par l'effort. La félodipine peut être utilisée en monothérapie ou en association aux β-bloquants chez les patients présentant un angor stable.

Effets hémodynamiques

Le principal effet hémodynamique de la félodipine est une réduction de la résistance vasculaire périphérique totale, qui entraîne une diminution de la pression artérielle. Ces effets sont dose-dépendants. En règle générale, une réduction de la pression artérielle est observée deux heures après la première dose orale et se maintient pendant au moins 24 heures et le rapport valeur minimale/valeur maximale est habituellement bien supérieur à 50 %.

Les concentrations plasmatiques de félodipine sont positivement corrélées à la diminution de la résistance périphérique totale et de la pression artérielle.

Effets cardiaques

La félodipine administrée à des doses thérapeutiques n'a d'effet ni sur la contractilité cardiaque ni sur la conduction auriculo-ventriculaire ni sur la période réfractaire.

Un traitement antihypertenseur par félodipine est associé à une régression significative d'une hypertrophie ventriculaire gauche pré-existante.

Effets rénaux

La félodipine a un effet natriurétique et diurétique par la réduction de la réabsorption tubulaire du sodium filtré. La félodipine n'affecte pas l'excrétion journalière de potassium. La résistance vasculaire rénale est diminuée par la félodipine. La félodipine n'influence pas l'excrétion urinaire de l'albumine.

Chez les patients transplantés rénaux traités par la ciclosporine, la félodipine diminue la pression artérielle et améliore à la fois le flux sanguin rénal et le débit de filtration glomérulaire. La félodipine peut également améliorer la fonction précoce du greffon rénal.

Absorption

La félodipine est administrée sous forme de comprimés à libération prolongée, à partir desquels elle est complètement absorbée dans le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité systémique de la félodipine est de l'ordre de 15 % et est indépendante de la dose dans l'intervalle des doses thérapeutiques. Les comprimés à libération prolongée entraînent une phase d'absorption prolongée de la félodipine. Cela se traduit par des concentrations plasmatiques de félodipine qui se maintiennent dans l'intervalle des concentrations thérapeutiques pendant 24 heures. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 3 à 5 heures (tmax) avec l'administration de la forme à libération prolongée. La vitesse d'absorption de la félodipine, mais pas son ampleur, est augmentée lorsque la félodipine est administrée au cours d'un repas riche en graisse.

Distribution

La liaison de la félodipine aux protéines plasmatiques est d'environ 99 %. Elle est liée de manière prédominante à la fraction albumine. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 10 l/kg.

Biotransformation

La félodipine est fortement métabolisée dans le foie par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et tous les métabolites identifiés sont inactifs. La félodipine est un médicament à clairance élevée, avec une clairance sanguine moyenne de 1 200 ml/min. Il n'y a aucune accumulation significative au cours d'un traitement à long terme.

Les patients âgés et les patients présentant une fonction hépatique diminuée ont en moyenne des concentrations plasmatiques de félodipine plus élevées que les patients plus jeunes. La pharmacocinétique de la félodipine n'est pas modifiée chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale, y compris chez ceux traités par hémodialyse.

Élimination

La demi-vie d'élimination de la félodipine est d'environ 25 heures et l'état d'équilibre est atteint après 5 jours. Il n'y a aucun risque d'accumulation au cours du traitement à long terme. Environ 70 % de la dose administrée est éliminée sous forme de métabolites dans les urines ; la fraction restante est éliminée dans les fèces. Moins de 0,5 % de la dose est éliminée sous forme inchangée dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

Les concentrations plasmatiques sont directement proportionnelles à la dose dans l'intervalle des doses thérapeutiques de 2,5-10 mg.

Population pédiatrique

Dans une étude pharmacocinétique à dose unique (félodipine à libération prolongée 5 mg) réalisée avec un nombre limité d'enfants âgés de 6 à 16 ans (n = 12), il n'y a pas eu de corrélation apparente entre l'âge et l'ASC, la Cmax ou la demi-vie de la félodipine

Résumé du profil de tolérance

La félodipine peut provoquer des bouffées congestives, des céphalées, des palpitations, des sensations vertigineuses et de la fatigue. La plupart de ces effets indésirables sont dose-dépendants et apparaissent au début du traitement ou après une augmentation de la dose. Lorsque de tels effets indésirables se produisent, ils sont généralement transitoires et diminuent avec le temps.

Un gonflement dose-dépendant des chevilles peut apparaître chez les patients traités par félodipine. Celui-ci résulte d'une vasodilatation pré-capillaire et n'est pas lié à une rétention hydrique généralisée.

Une hypertrophie gingivale légère a été observée chez les patients atteints d'une gingivite/parodontite prononcée. L'hypertrophie peut être évitée ou disparaître avec une hygiène dentaire soignée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été identifiés au cours des essais cliniques et par la surveillance post-commercialisation.

Les définitions suivantes des fréquences sont utilisées :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Tableau 1 : Effets indésirables

Grossesse

Insuffisance cardiaque décompensée

Infarctus du myocarde aigu

Angor instable

Sténose valvulaire cardiaque hémodynamiquement significative

Obstruction des voies d'éjection cardiaque.

Grossesse

La félodipine ne doit pas être donnée pendant la grossesse. Dans les études non-cliniques de toxicité sur la reproduction, des effets sur le développement fœtal, considérés comme étant dus à l'action pharmacologique de la félodipine, ont été observés.

Allaitement

La félodipine a été détectée dans le lait maternel et, en raison de l'insuffisance des données relatives aux effets potentiels sur le nourrisson, ce traitement n'est pas recommandé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant les effets de la félodipine sur la fertilité des patients. Dans une étude non-clinique de reproduction chez le rat , des effets sur le développement fœtal, mais aucun effet sur la fertilité, ont été observés aux doses proches des doses thérapeutiques.

Symptômes

Le surdosage peut causer une vasodilatation périphérique excessive avec une hypotension marquée et quelquefois une bradycardie.

Conduite à tenir

Si cela se justifie : charbon activé, lavage gastrique si réalisé dans l'heure suivant l'ingestion.

Si une hypotension sévère apparaît, un traitement symptomatique doit être institué.

Le patient doit être placé en décubitus avec les jambes surélevées. En cas de bradycardie d'accompagnement, de l'atropine 0,5-1 mg doit être administrée par voie intraveineuse. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté par perfusion, par exemple de glucose, de solution saline ou de dextran. Des médicaments sympathomimétiques avec un effet prédominant sur les récepteurs adrénergiques α1 peuvent être administrés si les mesures mentionnées ci-dessus sont insuffisantes.

La félodipine est métabolisée dans le foie par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). L'administration concomitante de substances qui interfèrent avec le système enzymatique CYP3A4 peut affecter les concentrations plasmatiques de félodipine.

Interactions enzymatiques

Les substances inhibitrices enzymatiques et inductrices enzymatiques de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 peuvent exercer une influence sur la concentration plasmatique de félodipine.

Interactions entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de félodipine

Il a été montré que les inhibiteurs enzymatiques du CYP3A4 entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de félodipine. La Cmax et l'ASC de la félodipine ont augmenté respectivement de 8 fois et de 6 fois lorsque la félodipine a été co-administrée avec de l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Lorsque la félodipine et l'érythromycine ont été co-administrées, la Cmax et l'ASC de la félodipine ont augmenté d'environ 2,5 fois. La cimétidine a augmenté la Cmax et l'ASC de la félodipine d'environ 55 %. L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.

En cas d'événements indésirables cliniquement significatifs résultant de l'augmentation de l'exposition à la félodipine lors d'une association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, une adaptation posologique de la félodipine et/ou l'arrêt du traitement par l'inhibiteur du CYP3A4 doit être envisagé.

Exemples :

Cimétidine

Erythromycine

Itraconazole

Kétoconazole

Inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir)

Certains flavonoïdes présents dans le jus de pamplemousse

Les comprimés de félodipine ne doivent pas être pris simultanément avec du jus de pamplemousse.

Interactions entraînant une diminution de la concentration plasmatique de félodipine

Il a été montré que les inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 3A4 entraînent une diminution des concentrations plasmatiques de félodipine. Lorsque la félodipine a été co-administrée avec de la carbamazépine, de la phénytoïne ou du phénobarbital, la Cmax et l'ASC de la félodipine ont été respectivement diminuées de 82 % et de 96 %. L'association avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.

En cas de manque d'efficacité due à la diminution de l'exposition à la félodipine lors d'une association avec des inducteurs puissants du CYP3A4, une adaptation posologique de la félodipine et/ou l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4 doivent être envisagés.

Exemples :

Phénytoïne

Carbamazépine

Rifampicine

Barbituriques

Efavirenz

Névirapine

Hypericum perforatum (millepertuis)

Autres interactions

Tacrolimus : la félodipine peut augmenter la concentration de tacrolimus. Lorsqu'ils sont utilisés ensemble, la concentration sérique du tacrolimus doit être surveillée et une adaptation de la posologie du tacrolimus peut s'avérer nécessaire.

Ciclosporine : la félodipine n'affecte pas les concentrations plasmatiques de la ciclosporine.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la félodipine dans le traitement des urgences hypertensives n'ont pas été étudiées.

La félodipine peut entraîner une hypotension significative suivie d'une tachycardie. Cela peut conduire à une ischémie myocardique chez les patients prédisposés.

La félodipine est éliminée par le foie. Par conséquent, des concentrations thérapeutiques et une réponse plus importantes peuvent être attendues chez les patients avec une altération de la fonction hépatique .

L'administration concomitante de médicaments qui induisent ou inhibent fortement les enzymes du CYP3A4 résulte respectivement en la forte diminution ou augmentation des concentrations plasmatiques de félodipine. Par conséquent, de telles associations doivent donc être évitées .

Flodil contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Flodil contient de l'huile de ricin, qui peut provoquer des maux d'estomac et des diarrhées.

Une légère hypertrophie gingivale a été observée chez des patients atteints d'une gingivite/parodontite prononcée. L'hypertrophie peut être évitée ou disparaître avec une hygiène dentaire soignée.