Résumé des caractéristiques du médicament - FLOLAN

FLOLAN est indiqué :

Hypertension artérielle pulmonaire

FLOLAN est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (HTAP idiopathique ou familiale et HTAP associée à des connectivites) chez les patients en classe fonctionnelle III-IV (classification OMS) pour améliorer la capacité à l'effort .

Dialyse rénale

FLOLAN est indiqué pour une utilisation dans l'hémodialyse, en situation d'urgence, lorsque l'utilisation de l'héparine comporte un risque élevé de provoquer ou d'exacerber des saignements, ou lorsque l'héparine est contre-indiquée .

L'époprosténol sodique, le sel monosodique de l'époprosténol, est une prostaglandine naturellement présente dans l'organisme et produite au niveau de la paroi interne des vaisseaux sanguins (intima). L'époprosténol est l'inhibiteur le plus puissant de l'agrégation plaquettaire connu à ce jour. Il est également un vasodilatateur puissant.

L'activité de l'époprosténol s'exerce principalement par la stimulation de l'adénylate cyclase, qui conduit à des augmentations de l'adénosine 3'-5' monophosphate cyclique (AMPc) intracellulaire. Une stimulation séquentielle de l'adénylate cyclase, suivie de l'activation de la phosphodiestérase, a été observée au niveau des plaquettes, chez l'homme. Des niveaux élevés d'AMPc régulent les concentrations intracellulaires de calcium en stimulant l'élimination du calcium ; l'agrégation plaquettaire est ainsi inhibée par la réduction de calcium intracytoplasmique, qui interfère ainsi sur la morphologie, l'agrégation et la sécrétion plaquettaire.

Effets pharmacodynamiques

La perfusion de 4 nanogrammes/kg/min pendant 30 minutes n'a pas entraîné d'effet significatif sur le rythme cardiaque ou sur la pression artérielle, mais des bouffées vasomotrices au niveau du visage peuvent survenir à ces doses.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des perfusions intraveineuses d'époprosténol d'une durée allant jusqu'à 15 minutes ont montré des augmentations dose-dépendantes de l'index cardiaque (IC) et du volume d'éjection systolique, ainsi que des diminutions dose-dépendantes de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), de la résistance pulmonaire totale et de la pression artérielle systémique moyenne (PASm). Les effets de l'époprosténol sur la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) chez les patients atteints d'HTAP se sont révélés variables et mineurs.

L'effet de perfusions continues au long cours d'époprosténol chez des patients atteints d'HTAP idiopathique ou familiale a été étudié dans deux études prospectives en ouvert, randomisées, d'une durée de 8 et 12 semaines (respectivement n = 25 et n = 81) comparant l'époprosténol associé à un traitement conventionnel et un traitement conventionnel seul. Le traitement conventionnel différait selon les patients et incluait certains ou l'ensemble des traitements suivants : anticoagulants pour la quasi-totalité des patients, vasodilatateurs oraux, diurétiques et digoxine chez la moitié voire les deux tiers des patients et une oxygénothérapie pour environ la moitié des patients. Tous les patients étaient en classe fonctionnelle III ou IV (classification "New York Heart Association - NYHA"), à l'exception de 2 patients en classe fonctionnelle II. Etant donné leur similitude, les résultats des deux études décrites ci-après ont été regroupés. Les valeurs médianes à partir des résultats regroupés sur les tests de marche de 6 minutes effectués à l'inclusion dans les groupes "traitement conventionnel" et "époprosténol plus traitement conventionnel" étaient respectivement de 266 mètres et 301 mètres.

Des améliorations par rapport aux valeurs d'inclusion de l'index cardiaque (0,33 vs. -0,12 l/min/m²), du volume d'éjection systolique (6,01 vs. -1,32 ml/battement), de la saturation en oxygène au niveau artériel (1,62 vs. ‑0,85 %), de la pression artérielle pulmonaire moyenne (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), de la pression dans l'oreillette droite moyenne (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), de la résistance pulmonaire totale (-4,52 vs. 1,41 unités Wood), de la résistance vasculaire pulmonaire (-3,60 vs. 1,27 unités Wood), et de la résistance vasculaire systémique (‑4,31 vs. 0,18 unités Wood) se sont révélées statistiquement différentes entre les patients ayant reçu de l'époprosténol au long cours et ceux n'en ayant pas reçu. La pression artérielle systémique moyenne ne s'est pas révélée significativement différente entre les deux groupes (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Ces améliorations hémodynamiques semblent avoir persisté lorsque l'époprosténol était administré pendant au moins 36 mois dans une étude non randomisée en ouvert.

Une amélioration statistiquement significative a été observée dans la capacité à l'effort (p = 0,001), mesurée par un test de marche de 6 minutes chez des patients recevant une perfusion continue d'époprosténol intraveineux associée un traitement conventionnel (n = 52) pendant 8 ou 12 semaines comparativement à ceux recevant le traitement conventionnel seul (n = 54) (l'analyse combinée à la semaine 8 et à la semaine 12 a montré des variations par rapport aux valeurs à l'inclusion – médiane : 49 vs. -4 mètres ; moyenne : 55 vs ‑4 mètres). Des améliorations sont apparues dès la première semaine de traitement. A la fin de la période de traitement dans l'étude de 12 semaines, la survie était améliorée chez les patients en classe fonctionnelle NYHA III et IV. Huit des 40 patients (20 %) ayant reçu le traitement conventionnel seul sont décédés, alors qu'aucun décès n'a été observé chez les 41 patients recevant l'époprosténol (p = 0,003).

Des perfusions continues au long cours d'époprosténol chez des patients atteints d'une HTAP associée à une sclérodermie ont été étudiées dans une étude prospective en ouvert, randomisée, d'une durée de 12 semaines, comparant l'époprosténol associé à un traitement conventionnel (n = 56) versus un traitement conventionnel seul (n = 55). Tous les patients étaient en classe fonctionnelle NYHA III ou IV, à l'exception de 5 patients en classe fonctionnelle II. Le traitement conventionnel différait selon les patients et incluait certains ou l'ensemble des traitements suivants : anticoagulants pour la quasi-totalité des patients, oxygénothérapie et diurétiques pour deux tiers des patients, vasodilatateurs oraux pour 40 % des patients, et digoxine pour un tiers des patients. Le critère principal d'efficacité de l'étude était une amélioration du test de marche de 6 minutes. La valeur médiane à l'inclusion pour le groupe "traitement conventionnel" et le groupe "époprosténol plus traitement conventionnel" étaient respectivement de 240 mètres et 270 mètres. Après 12 semaines de traitement, une augmentation statistiquement significative de l'index cardiaque, ainsi que des diminutions statistiquement significatives de la PAPm, PADm (pression moyenne de l'oreillette droite), RVP et PASm ont été observées chez les patients ayant reçu de l'époprosténol au long cours comparativement à ceux n'en ayant pas reçu.

Sur 12 semaines, une différence statistiquement significative (p < 0,001) dans les valeurs de test de marche de 6 minutes par rapport à l'inclusion a été observée dans le groupe "époprosténol plus traitement conventionnel", comparativement au groupe "traitement conventionnel seul" (médiane : 63,5 vs. ‑36,0 mètres ; moyenne : 42,9 vs. -40,7 mètres).

Des améliorations ont été observées chez certains patients à la fin de la première semaine de traitement. Les augmentations de la capacité à l'effort ont été accompagnées d'améliorations statistiquement significatives de la dyspnée, selon l'indice de dyspnée de Borg. A la semaine 12, la classe fonctionnelle NYHA était améliorée chez 21 des 51 patients (41 %) traités par l'époprosténol alors qu'aucune amélioration n'a été observée chez les 48 patients recevant le traitement conventionnel seul. Toutefois, dans les deux groupes de traitement, la classe fonctionnelle n'a pas subi de modification pour un nombre plus élevé de patients (28/51 [55 %] avec l'époprosténol et 35/48 [73 %] avec le traitement conventionnel seul) ; une dégradation de la classe fonctionnelle a été observée chez 2/51 (4 %) patients traités par époprosténol et 13/48 (27 %) patients sous traitement conventionnel seul.

Aucune différence statistique n'a été observée en termes de survie sur la période de 12 semaines chez les patients atteints d'HTAP associée à une sclérodermie et traités par époprosténol, comparativement à ceux sous traitement conventionnel seul. A la fin de la période de traitement, le nombre de décès rapportés était de 4 sur 56 (7 %) pour les patients traités par époprosténol, versus 5 sur 55 (9 %) pour les patients sous traitement conventionnel seul.

Dialyse rénale

Les effets de l'époprosténol sur l'agrégation plaquettaire sont dose-dépendants lorsqu'il est administré entre 2 et 16 nanogrammes/kg/min par voie intraveineuse. Une inhibition significative de l'agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate est observée à des doses égales ou supérieures à 4 nanogrammes/kg/min.

Il a été montré que les effets sur les plaquettes disparaissent dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion d'époprosténol, et que les modifications hémodynamiques reviennent à leur niveau initial dans les 10 minutes suivant l'arrêt d'une perfusion d'époprosténol de 60 minutes à une dose comprise entre 1 et 16 nanogrammes/kg/min.

Des doses circulantes plus élevées d'époprosténol (20 nanogrammes/kg/min) dispersent les agrégats circulants de plaquettes et augmentent jusqu'à deux fois le temps de saignement cutané.

L'époprosténol potentialise l'activité anticoagulante de l'héparine d'environ 50 %, réduisant potentiellement la libération du facteur neutralisant de l'héparine.

Six études contrôlées versus héparine et cinq études dans un contexte d'urgence ont exploré, en utilisant plusieurs techniques, la place de l'époprosténol dans la prise en charge générale de la dialyse rénale. Les principaux critères d'efficacité incluaient l'épuration de l'urée sanguine et de la créatinine, ainsi que l'élimination du fluide (ultrafiltration) pendant la dialyse, et la coagulation dans le circuit extra-corporel.

Au cours des principales études contrôlées et des études dans un contexte d'urgence, des cas de coagulation majeure (dialyse définitivement arrêtée ou nécessitant un remplacement de rein artificiel) sont survenus dans approximativement 9 % (n = 56) de toutes les dialyses avec époprosténol et dans moins de 1 % (n = 1) des dialyses avec héparine. La plupart des dialyses avec époprosténol (67 %) nécessitant le remplacement du rein artificiel ont été menées à terme par la suite sous époprosténol, sans coagulation. Toutefois, 9 dialyses sur 27 sous époprosténol ont échoué malgré de multiples tentatives.

Indépendamment des difficultés techniques, survenant rarement avec l'un ou l'autre traitement, aucune coagulation majeure limitant la dialyse ne s'est produite dans 93 % de toutes les dialyses avec l'époprosténol et dans 99 % de toutes les dialyses avec l'héparine.

Des coagulations mineures (suffisantes pour nécessiter une intervention, mais n'imposant ni l'arrêt permanent de la dialyse ni le changement du rein artificiel) ont été rapportées plus fréquemment au cours des dialyses avec l'époprosténol qu'avec les dialyses avec l'héparine. Aucune coagulation mineure n'a été rapportée dans le groupe des dialyses utilisant l'héparine versus 5 % (n = 32) dans le groupe des dialyses utilisant l'époprosténol.

Une coagulation visible (ne nécessitant pas d'intervention) a été rapportée dans 31 % des dialyses sous époprosténol et dans 5 % des dialyses sous héparine.

Afin d'établir que les patients dialysés rénaux à risque accru d'hémorragie saignent moins fréquemment avec l'époprosténol qu'avec l'héparine, 2 études majeures prospectives et contrôlées ont été réalisées. Chaque patient a été randomisé afin de bénéficier d'une séquence de dialyses sous héparine ou époprosténol, à savoir jusqu'à 6 dialyses par sujet dans une étude, et jusqu'à 3 dialyses par sujet dans l'autre étude.

Le risque de saignement a été défini comme suit :

Risque très élevé - présence de saignement actif au moment où la dialyse est initiée.

Risque élevé - sujet ayant eu, dans les 3 jours précédant la dialyse, un saignement actif se résorbant pendant la phase de pré-dialyse ou patient ayant eu une plaie chirurgicale ou traumatique dans les 3 jours précédant la dialyse.

Douze patients à risque très élevé d'hémorragie ont reçu 35 dialyses avec l'époprosténol et 11 patients ont reçu 28 dialyses avec l'héparine au cours d'études contrôlées. Seize patients ont reçu 24 dialyses avec l'époprosténol dans des études d'urgence.

Dans des études contrôlées, lorsque toutes les dialyses ont été combinées pour chaque traitement (héparine ou époprosténol), des saignements ont été observés chez un plus grand nombre de patients dans le groupe héparine que dans le groupe époprosténol, le jour précédant la dialyse (n = 13/17 vs. 8/23), le jour de la dialyse (n = 25/28 vs. 16/35) et le jour suivant la dialyse (n = 16/24 vs. 5/24).

Chez les patients pour lesquels les saignements ont perduré, l'évolution de la sévérité des saignements a été évaluée. La sévérité des saignements chez ces patients s'est révélée plus fréquemment améliorée avec l'époprosténol, le jour précédant la dialyse et le jour de la dialyse (pré-dialyse : n = 4/8 ; dialyse : n = 6/16), qu'avec l'héparine (pré-dialyse : n = 4/13 ; dialyse : n = 4/25).

Toutefois, le contraire a été observé au cours des jours suivant la dialyse avec l'époprosténol (n = 1/5) comparativement à l'héparine (n = 8/16). Une aggravation de la sévérité des saignements a été observée pendant seulement un jour de dialyse avec l'époprosténol (n = 1/16) versus 5 jours de dialyse (n = 5/25) et 2 jours de pré-dialyse (n = 2/13) avec l'héparine.

Les patients chez lesquels aucun saignement n'a clairement pu être mis en évidence juste avant leur première dialyse dans l'étude, mais qui ont saigné dans les 3 jours auparavant ont été classés à haut risque d'hémorragie. Dix-neuf patients ont reçu 51 dialyses avec l'héparine et 19 patients ont reçu 44 dialyses avec l'époprosténol au cours d'études contrôlées.

Lorsque toutes les dialyses ont été combinées, une légère majorité de patients ont saigné pendant la période de pré-dialyse (n = 12/25 vs. 8/32), pendant la dialyse (23/44 vs. 15/51) et après la dialyse (8/34 vs. 5/44) comparativement aux patients du groupe héparine pendant les mêmes périodes.

Du fait de son instabilité chimique, de son effet important et de sa courte demi-vie, il n'a pas été identifié de méthode assez précise pour mesurer la quantité d'époprosténol dans les liquides biologiques.

L'époprosténol administré par voie intraveineuse est rapidement distribué du sang aux tissus.

A une température et un pH physiologiques normaux, l'époprosténol se dégrade spontanément en 6‑oxo-prostaglandine F₁ alpha, mais il subit également une dégradation enzymatique en d'autres produits.

Après administration d'époprosténol radio-marqué chez l'homme, au moins 16 métabolites ont été retrouvés, dont 10 ont été identifiés structurellement.

A la différence de beaucoup d'autres prostaglandines, l'époprosténol n'est pas métabolisé au niveau de la circulation pulmonaire.

La demi-vie de dégradation spontanée en 6-oxo-protaglandine F₁ alpha chez l'homme ne devrait pas excéder 6 minutes, et est probablement de l'ordre de 2 à 3 minutes, d'après les estimations faites à partir des résultats in vitro des taux de dégradation de l'époprosténol sur sang humain total.

Suite à l'administration d'époprosténol radio-marqué chez l'homme, le taux de radioactivité retrouvé dans les urines et les fèces était respectivement de 82 % et 4 %.

Les effets indésirables sont listés par classes d'organe et par fréquence. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent 1/10 ( 10 %) ; fréquent 1/100 et < 1/10 ( 1 % et < 10 %) ; peu fréquent 1/1 000 et < 1/100 ( 0,1 % et < 1 %) ; rare 1/10 000 et < 1/1 000 ( 0,01 % et < 0,1 %) ; très rare < 1/10 000 (< 0,01 %) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

FLOLAN est contre-indiqué chez les patients :

ayant une insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche.

FLOLAN ne doit pas être utilisé en traitement au long cours chez les patients ayant présenté un œdème pulmonaire pendant la phase de recherche de dose à l'initiation du traitement.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de l'époprosténol chez la femme enceinte sont limitées.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur les fonctions de reproduction .

Compte tenu de l'absence d'alternative médicamenteuse, l'époprosténol peut être utilisé chez les femmes choisissant de poursuivre leur grossesse en dépit du risque d'aggravation possible de l'hypertension artérielle pulmonaire pendant la grossesse.

Allaitement

L'excrétion de l'époprosténol ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par FLOLAN.

Fécondité

Il n'a pas été conduit d'étude de l'effet de l'époprosténol sur la fertilité humaine. Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fécondité chez les animaux traités .

La principale manifestation d'un surdosage en époprosténol est une hypotension.

En général, les événements observés après un surdosage de FLOLAN consistent en une amplification des effets pharmacologiques du médicament (ex : hypotension et complications de l'hypotension).

En cas de surdosage, réduire la dose ou arrêter la perfusion et instaurer des mesures appropriées si nécessaire ; par exemple, remplissage vasculaire et/ou ajustement du débit de la pompe.

Lorsque FLOLAN est administré à des patients recevant des anticoagulants concomitants, une surveillance de la coagulation selon les modalités courantes est préconisée.

Les effets vasodilatateurs de FLOLAN peuvent être augmentés par l'utilisation concomitante d'autres vasodilatateurs et réciproquement.

Comme cela a été rapporté avec d'autres analogues des prostaglandines, l'époprosténol peut réduire l'efficacité thrombolytique de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) en augmentant la clairance hépatique du t-PA.

Lorsque les anti-inflammatoires non stéroïdiens ("AINS") ou d'autres médicaments ayant un effet sur l'agrégation plaquettaire sont utilisés de façon concomitante, FLOLAN peut potentiellement augmenter le risque de saignement.

Une élévation des concentrations de digoxine peut apparaître après l'initiation d'un traitement par FLOLAN chez des patients traités par digoxine. Bien que pouvant n'être que transitoires, ces augmentations peuvent avoir un retentissement cliniquement significatif chez des patients plus sensibles à la toxicité de la digoxine.

En raison du pH élevé des solutions finales pour perfusion, il convient de rester vigilant afin d'éviter l'extravasation au cours de l'administration et le risque de lésions tissulaires consécutives.

FLOLAN est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Les effets cardiovasculaires survenant pendant la perfusion disparaissent dans les 30 minutes suivant l'arrêt de l'administration.

FLOLAN est un puissant inhibiteur de l'agrégation plaquettaire ; par conséquent, un risque accru de complications hémorragiques doit être pris en compte, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque associés de saignement .

La survenue d'une hypotension excessive pendant l'administration de FLOLAN nécessite une réduction de la dose ou l'arrêt de la perfusion. L'hypotension en cas de surdosage peut être importante et entraîner une perte de connaissance .

La pression artérielle et le rythme cardiaque doivent être surveillés pendant l'administration de FLOLAN.

En fonction du rythme cardiaque initial du patient et de la concentration de la solution d'époprosténol, l'administration de FLOLAN peut entraîner soit une augmentation soit une diminution de la fréquence cardiaque.

Les effets de FLOLAN sur le rythme cardiaque peuvent être masqués par l'utilisation concomitante de médicaments ayant une activité cardiovasculaire.

La plus grande prudence est recommandée chez les patients ayant une coronaropathie.

Des augmentations des taux sériques de glucose ont été rapportées .

Hypertension artérielle pulmonaire

L'apparition d'un œdème pulmonaire pendant la phase d'augmentation de dose à l'initiation du traitement chez un patient présentant une hypertension pulmonaire doit faire évoquer l'existence d'une maladie veino-occlusive pulmonaire sous-jacente. FLOLAN ne doit pas être utilisé en traitement au long cours chez les patients ayant présenté un œdème pulmonaire pendant la phase d'initiation du traitement .

Sauf dans les situations menaçant le pronostic vital à court terme, l'arrêt ou l'interruption brutale de la perfusion d'époprosténol doivent être évités. L'interruption brusque de la perfusion d'époprosténol peut entraîner un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire se traduisant par des sensations vertigineuses, une asthénie, une augmentation de la dyspnée, et dont l'issue peut être fatale .

FLOLAN est administré en perfusion continue à l'aide d'un cathéter veineux central à demeure, par l'intermédiaire d'une pompe pour perfusion ambulatoire. Par conséquent, il convient de s'assurer que le patient a la capacité de réaliser la reconstitution stérile du médicament, son administration et l'entretien du cathéter veineux central, ce qui impose l'accès à une assistance soutenue et continue afin de lui apporter l'éducation thérapeutique et l'aide nécessaire.

La préparation de la solution pour perfusion et l'entretien du cathéter doivent être effectués dans le respect des règles d'asepsie assurant la stérilité. Toute interruption, aussi brève soit-elle, de l'administration de FLOLAN peut entraîner une détérioration symptomatique brutale. La décision d'entreprendre un traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire par FLOLAN doit prendre en compte la bonne compréhension du patient quant à la probabilité élevée de devoir maintenir le traitement par FLOLAN pendant une longue période, voire plusieurs années ; l'aptitude du patient à accepter et prendre soin d'un cathéter intraveineux à demeure et d'une pompe pour perfusion doit donc être soigneusement évaluée.

Dialyse rénale

L'effet hypotenseur de FLOLAN peut être exacerbé pendant la dialyse rénale par l'utilisation d'un tampon à base d'acétate dans le bain de dialyse.

Au cours de la dialyse rénale avec FLOLAN, il convient de s'assurer, que le débit cardiaque augmente plus que le minimum nécessaire de sorte que l'approvisionnement en oxygène des tissus périphériques ne soit pas diminué.

FLOLAN n'est pas un anticoagulant usuel. FLOLAN a été utilisé avec succès à la place de l'héparine dans la dialyse rénale. Cependant, pour une faible proportion de dialyses, une coagulation s'est produite dans le circuit de dialyse, nécessitant l'arrêt de celle-ci. Lorsque FLOLAN est utilisé seul, des mesures telles que le temps de coagulation activé sur sang total peuvent ne pas être fiables.

Le solvant ne contient pas de conservateur ; par conséquent, un flacon ne doit être utilisé qu'une fois, puis jeté.

Ce médicament contient du sodium, ceci doit être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.