Résumé des caractéristiques du médicament - FORENE

ADULTE Age Valeur moyenne de CAM d'isoflurane dans 100% d'O2 Valeur moyenne de CAM d'isoflurane dans 70% N2O 26 ± 4 ans 1,28% 0,56% 44 ± 7 ans 1,15% 0,50% 64 ± 5 ans 1,05% 0,37%
	POPULATION PEDIATRIQUE
	Age	Valeur moyenne de CAM d'isoflurane dans 100% d'O2
	Nouveau-né prématuré < 32 semaines d'âge gestationnel	1,28%
	Nouveau-né prématuré de 32-37 semaines d'âge gestationnel	1,41%
	0-1 mois	1,60%
	1-6 mois	1,87%
	6-12 mois	1,80%
	1-5 ans	1,60%

Anesthésie générale par inhalation, utilisable en induction et entretien.

FORENE est un agent d'anesthésie générale utilisé par inhalation. Il permet une induction et un réveil rapide.

Induction de l'anesthésie

L'isoflurane a une odeur d'éther légèrement piquante qui risque de limiter la vitesse d'induction, mais malgré cela, l'induction se fait rapidement. La salivation et les sécrétions trachéo-bronchiques peuvent être stimulées chez les enfants et être à l'origine d'un laryngospasme.

Les réflexes pharyngés et laryngés sont rapidement diminués ce qui facilite l'intubation trachéale.

En moyenne, 95 % d'isoflurane sont retrouvés dans l'air expiré.

L'augmentation post-opératoire de l'excrétion de fluorures représente moins de 0,2 % de la quantité du fluor présent dans l'isoflurane. Le métabolite principal détecté dans les urines est le fluorure organique, l'acide trifluoroacétique.

Chez les patients anesthésiés par l'isoflurane, le taux sérique moyen de fluorures inorganiques est très nettement inférieur à celui qui serait susceptible d'altérer la fonction rénale d'un sujet normal.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

Hypersensibilité à l'isoflurane ou à d'autres agents anesthésiques halogénés.

Patients ayant une prédisposition génétique connue ou suspectée à l'hyperthermie maligne.

Patients ayant présenté une atteinte hépatique, un ictère, une fièvre inexpliquée, ou une éosinophilie après administration d'un anesthésique halogéné.

Association aux IMAO non sélectifs .

Grossesse

Il n'y a pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'isoflurane chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . L'isoflurane ne doit donc être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice est supérieur au risque potentiel.L'isoflurane, comme les autres agents inhalés, a un effet relaxant sur l'utérus avec un risque potentiel de saignement utérin.

Une évaluation clinique doit être réalisée lors de l'utilisation de l'isoflurane en anesthésie obstétrique.L'isoflurane relâche le muscle utérin et la concentration la plus faible possible d'isoflurane doit être utilisée dans les interventions obstétricales. Accouchements par césarienne.

À des concentrations allant jusqu'à 0,75 %, l'isoflurane peut être utilisé sans induire d'effets indésirables pour le maintien de l'anesthésie lors d'un accouchement par césarienne .

Allaitement

Il n'y a pas de données sur l'excrétion de l'isoflurane ou de ses métabolites dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose en cas d'administration d'isoflurane chez une femme qui allaite.

En présence d'un surdosage, il est nécessaire d'arrêter l'administration du produit. Une hypotension et une dépression respiratoire ont été observées. Il est recommandé de surveiller étroitement la pression artérielle et la respiration. Des mesures de soutien peuvent être nécessaires pour corriger l'hypotension et la dépression respiratoire dues à une anesthésie excessivement profonde.

L'administration simultanée d'isoflurane avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

Associations contre-indiquées

+ IMAO non sélectif : risque de collapsus per opératoire. Il est généralement recommandé d'arrêter l'IMAO 2 semaines avant l'intervention.

Associations déconseillées

+ Sympathomimétiques bêta (isoprénaline) et sympathomimétiques alpha et bêta (épinéphrine ou adrénaline, norépinéphrine ou noradrénaline) : risque de troubles du rythme ventriculaire graves, par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Bêta-bloquants : risque de réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, par inhibition bêta-adrénergique, qui peut être levée durant l'intervention par des bêta-mimétiques.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Isoniazide : risque de potentialisation de l'effet hépatotoxique, avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide.

En cas d'intervention programmée, arrêter par prudence le traitement par l'isoniazide, une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée) : risque de troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Limiter l'apport : par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l'adulte.

Sous isoflurane, la sensibilité myocardiaque à l'adrénaline est plus faible qu'avec les autres anesthésiques halogénés.

Les travaux réalisés montrent que l'injection sous-cutanée de 0,25 mg d'adrénaline n'induit pas de trouble du rythme ventriculaire chez les sujets anesthésiés avec isoflurane.

+ Sympathomimétiques indirects (amphétamines et dérivés : anorexigènes, psychostimulants, éphédrine et dérivés) :risque de poussée hypertensive per opératoire.

En cas d'intervention programmée, il est préférable d'interrompre le traitement quelques jours avant l'intervention.

+ Les opiacés, les benzodiazépines et les autres agents sédatifs sont associés à une dépression respiratoire et la prudence est recommandée en cas de co‑administration avec l'isoflurane.

+ Chez l'adulte, la CAM (concentration alvéolaire minimale) est diminuée en cas d'administration concomitante de N₂.

+ Inducteurs du CYP2E1 : les médicaments et substances potentialisant l'activité de l'isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450, tels que l'isoniazide et l'alcool, peuvent augmenter le métabolisme de l'isoflurane et entraîner une hausse significative des concentrations plasmatiques de fluor .

Associations à prendre en compte

+ Dans la plupart des cas où un traitement médicamenteux est indispensable, il n'y a pas lieu de l'arrêter avant l'anesthésie générale. Il suffit d'en informer l'anesthésiste.

+ L'isoflurane potentialise l'action des curares et plus particulièrement celle des curares non dépolarisants.

+ Analgésiques morphiniques

Ces produits potentialisent l'action dépressive de l'isoflurane sur la respiration.

+ Les myorelaxants

Les myorelaxants habituellement utilisés sont compatibles avec l'isuflurane. Toutefois, ils sont fortement potentialisés, cet effet étant plus accentué avec les agents non-dépolarisants. La néostigmine inverse les effets myorelaxants des agents non dépolarisants mais n'a pas d'effet sur les propriétés myorelaxantes d'isoflurane lui-même.

+ Antagonistes calciques : l'isoflurane peut entraîner une hypotension marquée chez les patients traités par des antagonistes calciques, surtout ceux appartenant à la famille des dihydropyridines. L'emploi de l'isoflurane chez les patients traités par ces produits est possible mais doit être prudent.

La prudence est recommandée en cas de co-administration avec des antagonistes calciques dû au risque additionnel d'un effet inotropique négatif.

Mises en garde

Remplacement des absorbeurs de dioxyde de carbone (CO₂) déshydratés.

De rares cas isolés de chaleur excessive, de dégagements de fumée et/ou d'exceptionnelle combustion spontanée dans des appareils d'anesthésie ont été rapportés durant l'utilisation de produits de cette classe en présence d'absorbeurs de CO₂ déshydratés, en particulier ceux qui contiennent de l'hydroxyde de potassium. En cas de doute sur la dessiccation de l'absorbeur de CO₂, celui-ci doit être remplacé avant l'administration d'isoflurane.

L'absence de changement de couleur de l'indicateur coloré ne constitue pas une assurance d'hydratation correcte. Il convient de remplacer les absorbeurs de CO₂ régulièrement, sans tenir compte de l'indicateur de couleur.

Lors de l'utilisation d'anesthésiques halogénés, des cas d'anomalies des fonctions hépatiques, allant d'une légère augmentation transitoire des enzymes hépatiques, à un ictère et une cytolyse hépatique massive, parfois mortelle ont été signalés. Ces réactions orientent vers des réactions d'hypersensibilité communes à la plupart des anesthésiques halogénés.

Une exposition antérieure aux anesthésiques halogénés en particulier si elle date de moins de trois mois peut majorer le risque d'atteinte hépatique. La présence d'une cirrhose, d'une atteinte hépatique virale ou d'une autre hépatopathie préexistante peut être une raison de choisir un agent autre qu'un anesthésique halogéné.

Afin de pouvoir contrôler avec précision la concentration d'anesthésique délivré, seuls les évaporateurs spécialement calibrés pour l'isoflurane doivent être utilisés. Le degré d'hypotension et de dépression ventilatoire peut fournir une indication quant au niveau d'anesthésie. La respiration spontanée doit être attentivement surveillée et assistée si nécessaire.

Hyperthermie maligne

Chez les patients prédisposés, l'anesthésie à l'isoflurane peut déclencher un état d'hypermétabolisme du muscle squelettique conduisant à une forte demande en oxygène et induisant un syndrome clinique connu sous le nom d'hyperthermie maligne. Ce syndrome comprend des symptômes non spécifiques tels que rigidité musculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmie et tension artérielle instable. (Il faut également noter que la plupart de ces signes non spécifiques peuvent apparaître lors d'une anesthésie légère, d'une hypoxie aiguë, etc.). La PaO₂ et le pH peuvent diminuer et une hyperkaliémie et un déficit en bases peuvent survenir. La succinylcholine et les agents anesthésiques inhalés ont été associées à de rares arrêts cardiaques et décès liés à une hyperthermie maligne chez de jeunes patients au cours de la période postopératoire.

Le traitement consiste en l'arrêt des agents déclenchants (par exemple isoflurane), en l'administration intraveineuse de dantrolène sodique et en l'instauration d'un traitement de soutien. La conduite à tenir inclut des mesures intensives pour rétablir la température corporelle normale, le soutien des fonctions respiratoire et circulatoire si nécessaire et la correction des déséquilibres hydro‑électrolytiques et acido‑basiques. Une insuffisance rénale peut apparaître ultérieurement.

Il est déconseillé d'utiliser l'isoflurane chez les sujets susceptibles de présenter une hyperthermie maligne (antécédents d'hyperthermie maligne d'effort, myopathies telles que les dystrophies musculaires, syndrome de King, myotonie, myopathie à noyau central).

Hyperkaliémie périopératoire

Chez des enfants en période post-opératoire, l'utilisation d'agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares augmentations de la kaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès. Les patients atteints d'une affection neuromusculaire latente ou manifeste, notamment une dystrophie musculaire de Duchenne semblent les plus vulnérables. Dans la plupart de ces cas, il y avait une administration concomitante de succinylcholine. Ces patients ont aussi présenté des augmentations significatives de créatine phosphokinase et, dans certains cas, des modifications urinaires compatibles avec une myoglobinurie. En dépit des similitudes avec une hyperthermie maligne, aucun de ces patients n'a présenté des signes de rigidité musculaire ou d'hypermétabolisme. Il est recommandé de traiter précocement et agressivement l'hyperkaliémie et les arythmies réfractaires ainsi que de rechercher par la suite une affection neuromusculaire latente.

Précautions d'emploi

L'isoflurane doit être administré uniquement par ou en présence d'un anesthésiste disposant des moyens de l'anesthésie et de la réanimation.

A éviter chez les sujets susceptibles de présenter une bronchoconstriction : des observations de bronchospasmes ont été rapportées .

L'isoflurane augmente notablement le débit sanguin aux niveaux profonds d'anesthésie. Une augmentation transitoire de la pression intracrânienne, totalement réversible par l'hyperventilation, peut survenir.

L'isoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypertension intracrânienne. Une hyperventilation peut être nécessaire chez ces patients.

L'isoflurane est un puissant vasodilatateur coronarien qui est susceptible d'entraîner un phénomène de vol, en cas de sténose coronarienne et être à l'origine d'une ischémie sous endocardique.

Quels que soient les anesthésiques utilisés, il est important de maintenir une hémodynamique normale pour éviter une ischémie myocardique chez les patients présentant une maladie coronarienne.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT, associés à des torsades de pointes (fatals, dans des cas exceptionnels) ont été rapportés.

La prudence s'impose en cas d'administration de l'isoflurane chez les patients à risque d'allongement de l'intervalle QT.

L'utilisation de l'isoflurane chez les patients hypovolémiques, hypotendus et affaiblis n'a pas fait l'objet d'études à grande échelle. Une concentration plus faible d'isoflurane est recommandée chez ces patients.

L'isoflurane potentialise fortement l'action des myorelaxants non dépolarisants.

L'isoflurane peut entraîner une légère diminution des fonctions cognitives pendant les 2 à 4 jours suivant l'anesthésie. De légers changements de l'humeur et des symptômes peuvent persister pendant 6 jours après l'administration. Cela doit être pris en compte lorsque les patients reprennent leurs activités quotidiennes habituelles, y compris la conduite de véhicules et l'utilisation de machines lourdes .

Une augmentation de la fatigue neuromusculaire peut être observée chez les patients présentant une neuromyopathie, par exemple une myasthénie grave. L'isoflurane doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

L'isoflurane peut provoquer une dépression respiratoire qui peut être majorée par la prémédication narcotique ou par les autres agents entraînant une dépression respiratoire. La respiration doit être surveillée et assistée si nécessaire .

Pendant l'induction de l'anesthésie, la salivation et les sécrétions trachéo‑bronchiques peuvent augmenter, ce qui peut entraîner une toux et un laryngospasme, en particulier chez les enfants .

L'isoflurane, comme les autres agents inhalés, a un effet relaxant sur l'utérus avec un risque potentiel de saignement utérin.

Une évaluation clinique doit être réalisée lors de l'utilisation de l'isoflurane en anesthésie obstétrique.

L'isoflurane relâche le muscle utérin et la concentration la plus faible possible d'isoflurane doit être utilisée dans les interventions obstétricales .

Chez l'enfant, le caractère irritant de l'isoflurane rend son utilisation difficile comme agent d'induction de l'anesthésie en ventilation spontanée au masque.

La prudence s'impose en cas d'utilisation de l'isoflurane chez les jeunes enfants (en dessous de 2 ans) du fait de l'expérience limitée dans cette population.

En présence de chaux sodée ou barytée, des cas isolés d'augmentation de la carboxyhémoglobine ont été observés avec les agents fluorés. La formation de CO n'est pas cliniquement significative quand l'absorbeur est normalement hydraté. Se conformer strictement aux instructions d'utilisation des absorbeurs du CO2, données par le fabricant.

La prudence s'impose en cas d'administration d'une anesthésie générale, incluant l'isoflurane, chez les patients ayant des troubles mitochondriaux.