Résumé des caractéristiques du médicament - ISOFLURANE

Anesthésie générale par inhalation, utilisable en induction et entretien.

L'isoflurane est un agent d'anesthésie générale utilisé par inhalation. Il permet une induction et un réveil rapide.

Induction de l'anesthésie :

L'isoflurane a une odeur d'éther légèrement piquante qui risque de limiter la vitesse d'induction, mais malgré cela, l'induction se fait rapidement. La salivation et les sécrétions trachéo-bronchiques peuvent être stimulées chez les enfants et être à l'origine d'un laryngospasme.

Les réflexes pharyngés et laryngés sont rapidement diminués ce qui facilite l'intubation trachéale.

La solubilité de l'isoflurane dans le sang et les tissus est très faible. Cette légère solubilité induit le développement rapide d'une pression alvéolaire partielle suffisante pour obtenir une anesthésie.

La biotransformation de l'isoflurane est exceptionnellement faible, seulement 0,2 % de l'isoflurane administré est métabolisé.

L'isoflurane est métabolisé en acide trifluoroacétique et difluorométhanol, qui sont hydrolysés en acide formique et en fluorure. La demie-vie d'élimination du fluorure et du fluor organique sont respectivement de 36 et de 41 heures.

Bien que les pics de concentrations du fluorure inorganique, qui sont le résultat de la dégradation de l'isoflurane soient en général beaucoup plus bas que les valeurs considérées comme néphrotoxiques, on ne dispose pas d'informations concernant les patients avec une insuffisance rénale. Pour cette raison, le produit doit être utilisé avec une extrême prudence chez ces patients, ainsi que chez ceux qui reçoivent simultanément des médicaments néphrotoxiques.

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables observés lors de l'administration d'isoflurane sont généralement des exacerbations dose‑dépendantes des effets pharmacologiques et incluent dépression respiratoire, hypotension et arythmies. Les effets indésirables graves potentiels sont une hyperthermie maligne, hyperkaliémie, une élévation de la créatine kinase sérique, une myoglobinurie, des réactions anaphylactiques et une toxicité hépatique . Des frissons, des nausées, des vomissements, un iléus, une agitation et des délires; ont été observés pendant la période post-opératoire.

Synthèse des effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés dans les essais cliniques et dans le cadre de la pharmacovigilance après commercialisation. La fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles, elle est donc « indéterminée ».

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Intoxication par le monoxyde de carbone (carboxyhémoglobinémie)

Affections du système immunitaire :

réaction anaphylactique*

hypersensibilité*

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

hyperkaliémie

élévation de la glycémie

Affections psychiatriques :

agitation

délires

modifications de l'humeur : de légers changements de l'humeur et des symptômes peuvent persister sur une durée pouvant aller jusqu'à six jours

Affections du système nerveux :

convulsions

confusion mentale : peut entraîner une légère diminution des fonctions cognitives pendant les deux à quatre jours suivant l'anesthésie

Affections cardiaques :

arythmies

augmentation de la fréquence cardiaque : sous ventilation assistée, en normocapnie, le débit cardiaque tend à se maintenir malgré l'approfondissement de l'anesthésie, grâce surtout à une augmentation de la fréquence cardiaque.

L'hypercapnie qu'il est possible d'observer en ventilation spontanée peut accroître la fréquence et le débit cardiaque au-dessus de leur valeur chez le sujet éveillé.

arrêt cardiaque, bradycardie et tachycardie ont été observés avec des agents anesthésiques inhalés, incluant l'isoflurane.

des cas d'allongement de l'intervalle QT, associés à des torsades de pointes (fatals, dans des cas exceptionnels) ont été rapportés.

Affections vasculaires :

hypotension artérielle (qui tend à redevenir normale avec le stimulus chirurgical). Cette baisse de la pression artérielle est liée à une vasodilatation périphérique en relation directe avec la profondeur de l'anesthésie

hémorragie : chez des patientes ayant subi une interruption de grossesse

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

bronchospasme dû à l'irritation des voies aériennes, rapporté avec des agents anesthésiques inhalés

dyspnée*

sifflement*

dépression respiratoire

laryngospasme dû à l'irritation des voies aériennes, rapporté avec des agents anesthésiques inhalés

Affections gastro-intestinales :

iléus

nausées et vomissements au réveil

Affections hépatobiliaires :

élévation de la bilirubinémie

atteinte hépatocellulaire, très rares observations d'hépatite cytolytique rapportées après anesthésie à l'isoflurane

nécrose hépatique

Affection de la peau et du tissu sous-cutané :

œdème facial*

dermatite de contact*

rash*

Affections du rein et des voies urinaires :

augmentation de la créatininémie

diminution du taux d'urée sanguine

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

hyperthermie maligne : de même que les autres agents anesthésiques de ce type, l'isoflurane peut être à l'origine d'une hyperthermie maligne. De rares cas ont été observés chez l'homme après une anesthésie par l'isoflurane

gêne thoracique*

frissons au réveil

Investigations :

augmentation du taux de leucocytes : des élévations transitoires du taux de leucocytes ont été observées, même en l'absence de stress chirurgical

élévation des enzymes hépatiques

augmentation du taux de fluorures : des élévations minimales des taux sériques de fluorure inorganique, dues au métabolisme de l'agent, surviennent pendant et après une anesthésie à l'isoflurane. Il est peu probable que les taux faibles de fluorure inorganique sérique observés (moyenne : 4,4 µmol/l dans une étude) puissent entraîner une toxicité rénale car ils sont très inférieurs aux seuils proposés pour la néphrotoxicité

anomalies de l'électroencéphalogramme et des convulsions ont été observées avec isoflurane

diminution de la cholestérolémie

diminution des phosphatases alcalines sanguines

* De rares cas d'hypersensibilité (tels que dermatite de contact, rash, dyspnée, sifflement, difficultés respiratoires, gêne thoracique, œdème du visage facial ou réaction anaphylactique) ont été observés, en particulier lors d'une exposition professionnelle au long cours prolongée à des agents anesthésiques inhalés, dont l'isoflurane. Ces réactions ont été confirmées par des tests cliniques (comme le test de provocation à la méthacholine). Cependant, en raison de l'exposition concomitante à de multiples produits susceptibles d'induire des réactions d'hypersensibilité, les réactions anaphylactiques observées lors d'une exposition aux anesthésiques inhalés restent d'étiologie incertaine.

Des cas isolés d'augmentation de carboxyhémoglobine ont été rapportés avec l'utilisation des agents inhalés fluorés (par exemple : desflurane, enflurane et isoflurane).

Population pédiatrique

L'utilisation d'agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares cas d'hyperkaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès chez des enfants pendant la période post-opératoire .

Pendant l'induction de l'anesthésie, la salivation et les sécrétions trachéo-bronchiques peuvent augmenter et entraîner un laryngospasme .

Autres populations particulières

Maladie neuromusculaire :

L'utilisation d'agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares cas d'hyperkaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès chez des enfants pendant la période post-opératoire . Les patients présentant une maladie neuromusculaire latente ou manifeste, en particulier une dystrophie musculaire de Duchenne, apparaissent être plus vulnérables. Il est recommandé de traiter précocement et de manière agressive l'hyperkaliémie et les arythmies résistantes ainsi que de rechercher par la suite une maladie neuromusculaire latente .

Patients âgés :

Des concentrations plus faibles d'isoflurane sont généralement nécessaires pour maintenir l'anesthésie chirurgicale chez les patients âgés .

L'isoflurane, comme les autres agents inhalés, a un effet relaxant sur l'utérus avec un risque potentiel de saignement utérin.

Hypersensibilité connue à l'isoflurane ou à d'autres anesthésiques halogénés.

Antécédents connus ou suspectés d'hyperthermie maligne. (Par exemple: patients avec antécédents d'hyperthermie maligne d'effort, myopathie telles que dystrophie musculaire, syndrome de King, myotonie, myopathie à noyau central).

Antécédents d'ictère et/ou de fièvre inexpliquée, d'atteinte hépatique ou d'éosinophilie après administration d'isoflurane ou d'un autre anesthésique halogéné.

Des études sur la reproduction ont été effectuées chez le rat et le lapin après expositions répétées à l'isoflurane à des concentrations de niveau anesthésique. Chez aucune des deux espèces un effet sur la fertilité, la gestation ou la délivrance n'a pas été mis en évidence. La viabilité des jeunes n'a pas été affectée. La corrélation entre les résultats des études chez l'animal et les implications chez l'homme est inconnue et l'on ne dispose pas de données suffisantes chez l'homme et chez l'animal pour apprécier le risque tératogène pour les enfants des femmes ayant subi une anesthésie au cours de la grossesse. L'utilisation de l'isoflurane est déconseillée au cours du premier trimestre de la grossesse.

L'utilisation de tout anesthésique est déconseillée si possible au cours de la grossesse. Si l'anesthésie par isoflurane ne peut être évitée, la prudence s'impose.

On dispose d'une quantité croissante de données concernant l'emploi de l'isoflurane au cours de la grossesse ou pendant une anesthésie obstétricale, en particulier son utilisation est établie pour les interventions chirurgicales en obstétrique, telle la césarienne. Un niveau d'anesthésie approprié pour une césarienne peut être maintenu avec 0,5 % à 0,75 % d'isoflurane dans un mélange oxygène / protoxyde d'azote.

Chez les patientes subissant une intervention gynécologique telle un curetage on a constaté des pertes de sang plus importantes, comparables à celles qui se produisent avec les autres anesthésiques volatils (par exemple l'halothane).

Si l'isoflurane est administré pendant l'allaitement, celui-ci doit être interrompu après l'anesthésie. L'allaitement peut être repris, après que le produit a été éliminé de la circulation sanguine.

Un surdosage en isoflurane provoque une dépression respiratoire importante et une chute marquée de la pression artérielle. Ce dernier phénomène est principalement dû à une vasodilatation périphérique plus qu'à une dépression myocardique directe. En cas de surdosage, il faut arrêter immédiatement l'administration de l'anesthésique, s'assurer que les voies aériennes sont libres et ventiler les poumons avec de l'oxygène. Il convient d'entreprendre alors une ventilation assistée ou une ventilation contrôlée selon les circonstances.

L'administration simultanée d'isoflurane avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

Associations contre-indiquées

+ IMAO non sélectif

Risque de collapsus per opératoire.

Il est généralement conseillé d'arrêter l'IMAO 15 jours avant l'intervention.

Associations déconseillées

+ Sympathomimétiques bêta (isoprénaline) et sympathomimétiques alpha et bêta (épinéphrine ou adrénaline, norépinéphrine ou noradrénaline)

Risque de troubles du rythme ventriculaire graves, par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Bêta-bloquants

Risque de réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, par inhibition bêta-adrénergique, qui peut être levée durant l'intervention par des bêta-mimétiques.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Isoniazide

Risque de potentialisation de l'effet hépatotoxique, avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide.

En cas d'intervention programmée, arrêter par prudence le traitement par l'isoniazide, une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous cutanée)

Risque de troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Limiter l'apport: par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en 1 heure chez l'adulte.

Sous isoflurane, la sensibilité myocardiaque à l'adrénaline est plus faible qu'avec les autres anesthésiques halogénés.

Les travaux réalisés montrent que l'injection sous-cutanée de 0,25 mg d'adrénaline n'induit pas de trouble du rythme ventriculaire chez les sujets anesthésiés avec isoflurane.

+ Sympathomimétiques indirects (amphétamines et dérivés: anorexigènes, psychostimulants, éphédrine et dérivés)

Risque de poussée hypertensive per opératoire.

En cas d'intervention programmée, il est préférable d'interrompre le traitement quelques jours avant l'intervention.

+ Opiacés, benzodiazépines et autres agents sédatifs

Les opiacés, les benzodiazépines et les autres agents sédatifs sont associés à une dépression respiratoire et la prudence est recommandée en cas de co‑administration avec l'isoflurane.

+ Chez l'adulte, la CAM (concentration alvéolaire minimale) est diminuée en cas d'administration concomitante de N2O .

+ Inducteurs du CYP2E1

Les médicaments et substances potentialisant l'activité de l'isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450, tels que l'isoniazide et l'alcool, peuvent augmenter le métabolisme de l'isoflurane et entraîner une hausse significative des concentrations plasmatiques de fluor .

Associations à prendre en compte

Dans la plupart des cas où un traitement médicamenteux est indispensable, il n'y a pas lieu de l'arrêter avant l'anesthésie générale. Il suffit d'en informer l'anesthésiste.

L'isoflurane potentialise l'action des agents bloquants neuromusculaires (curares) et plus particulièrement celle des agents bloquants non dépolarisants.

+ Analgésiques morphiniques

Ces produits potentialisent l'action dépressive de l'isoflurane sur la respiration.

+ Les myorelaxants

Les myorelaxants habituellement utilisés sont compatibles avec l'isoflurane. Toutefois, ils sont fortement potentialisés, cet effet étant plus accentué avec les agents non-dépolarisants. La néostigmine inverse les effets myorelaxants des agents non dépolarisants mais n'a pas d'effet sur les propriétés myorelaxantes d'isoflurane lui-même.

+ Antagonistes calciques

L'isoflurane peut entraîner une hypotension marquée chez les patients traités par des antagonistes calciques, surtout ceux appartenant à la famille des dihydropyridines. L'emploi de l'isoflurane chez les patients traités par ces produits est possible mais doit être prudent.

La prudence est recommandée en cas de co-administration avec des antagonistes calciques dû au risque additionnel d'un effet inotropique négatif.

Mises en garde spéciales

Remplacement des absorbeurs de dioxyde de carbone (CO2) déshydratés.

De rares cas isolés de chaleur excessive, de dégagements de fumée et/ou d'exceptionnelle combustion spontanée dans des appareils d'anesthésie ont été rapportés durant l'utilisation de produits de cette classe en présence d'absorbeurs de CO2 déshydratés, en particulier ceux qui contiennent de l'hydroxyde de potassium. En cas de doute sur la dessiccation de l'absorbeur de CO₂, celui-ci doit être remplacé avant l'administration d'isoflurane.

L'absence de changement de couleur de l'indicateur coloré ne constitue pas une assurance d'hydratation correcte. Il convient de remplacer les absorbeurs de CO2 régulièrement, sans tenir compte de l'indicateur de couleur.

Lors de l'utilisation d'anesthésiques halogénés, des cas d'anomalies des fonctions hépatiques, allant d'une légère augmentation transitoire des enzymes hépatiques à un ictère et une cytolyse hépatique massive, parfois mortelle, ont été signalés. Ces réactions orientent vers des réactions d'hypersensibilité communes à la plupart des anesthésiques halogénés.

Une exposition antérieure aux anesthésiques halogénés en particulier si elle date de moins de trois mois peut majorer le risque d'atteinte hépatique. La présence d'une cirrhose, d'une atteinte hépatique virale ou d'une autre hépatopathie préexistante peut être une raison de choisir un agent autre qu'un anesthésique halogéné.

Afin de pouvoir contrôler avec précision la concentration d'anesthésique délivré, seuls les évaporateurs spécialement calibrés pour ce produit doivent être utilisés. Le degré d'hypotension et de dépression ventilatoire peut fournir une indication quant au niveau d'anesthésie. La respiration spontanée doit être attentivement surveillée et assistée si nécessaire.

Hyperthermie maligne

Chez les patients prédisposés, l'anesthésie à l'isoflurane peut déclencher un état d'hypermétabolisme du muscle squelettique conduisant à une forte demande en oxygène et induisant un syndrome clinique connu sous le nom d'hyperthermie maligne. Ce syndrome comprend des symptômes non spécifiques tels que rigidité musculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmie et tension artérielle instable. (Il faut également noter que la plupart de ces signes non spécifiques peuvent apparaître lors d'une anesthésie légère, d'une hypoxie aiguë, etc.). La PaO₂ et le pH peuvent diminuer et une hyperkaliémie et un déficit en bases peuvent survenir. La succinylcholine et les agents anesthésiques inhalés ont été associées à de rares arrêts cardiaques et décès liés à une hyperthermie maligne chez de jeunes patients au cours de la période post-opératoire.

Le traitement consiste en l'arrêt des agents déclenchants (par exemple isoflurane), en l'administration intraveineuse de dantrolène sodique et en l'instauration d'un traitement de soutien. La conduite à tenir inclut des mesures intensives pour rétablir la température corporelle normale, le soutien des fonctions respiratoire et circulatoire si nécessaire et la correction des déséquilibres hydro‑électrolytiques et acido‑basiques. Une insuffisance rénale peut apparaître ultérieurement.

Il est déconseillé d'utiliser l'isoflurane chez les sujets susceptibles de présenter une hyperthermie maligne (antécédent d'hyperthermie maligne d'effort, myopathies telles que les dystrophies musculaires, syndrome de King, myotonie, myopathie à noyau central).

Hyperkaliémie peropératoire

Chez des enfants en période post-opératoire, l'utilisation d'agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares augmentations de la kaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès. Les patients atteints d'une affection neuromusculaire latente ou manifeste, notamment une dystrophie musculaire de Duchenne semblent les plus vulnérables. Dans la plupart de ces cas, il y avait une administration concomitante de succinylcholine. Ces patients ont aussi présenté des augmentations significatives de créatine phosphokinase et, dans certains cas, des modifications urinaires compatibles avec une myoglobinurie. En dépit des similitudes avec une hyperthermie maligne, aucun des patients n'a présenté des signes de rigidité musculaire ou d'hypermétabolisme. Il est recommandé de traiter précocement et agressivement l'hyperkaliémie et les arythmies réfractaires ainsi que de rechercher par la suite une affection neuromusculaire latente.

Précautions d'emploi

L'isoflurane doit être administré uniquement par ou en présence d'un anesthésiste disposant des moyens de l'anesthésie et de la réanimation.

A éviter sur les sujets susceptibles de présenter une bronchoconstriction : des observations de bronchospasmes ont été rapportées .

L'isoflurane augmente notablement le débit sanguin aux niveaux profonds d'anesthésie. Une augmentation transitoire de la pression intracrânienne, totalement réversible par l'hyperventilation, peut survenir.

L'isoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypertension intracrânienne. Une hyperventilation peut être nécessaire chez ces patients.

L'isoflurane est un puissant vasodilatateur coronarien qui est susceptible d'entraîner un phénomène de vol, en cas de sténose coronarienne et être à l'origine d'une ischémie sous endocardique.

Quels que soient les anesthésiques utilisés, il est important de maintenir une hémodynamique normale pour éviter une ischémie myocardique chez les patients présentant une maladie coronarienne.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT, associés à des torsades de pointes (fatals, dans des cas exceptionnels) ont été rapportés.

La prudence s'impose en cas d'administration de l'isoflurane chez les patients à risque d'allongement de l'intervalle QT.

L'utilisation de l'isoflurane chez les patients hypovolémiques, hypotendus et affaiblis n'a pas fait l'objet d'études à grande échelle. Une concentration plus faible d'isoflurane est recommandée chez ces patients.

L'isoflurane potentialise fortement l'action des myorelaxants non dépolarisants.

L'isoflurane peut entraîner une légère diminution des fonctions cognitives pendant les 2 à 4 jours suivant l'anesthésie. De légers changements de l'humeur et des symptômes peuvent persister pendant 6 jours après l'administration. Cela doit être pris en compte lorsque les patients reprennent leurs activités quotidiennes habituelles, y compris la conduite de véhicules et l'utilisation de machines lourdes .

Une augmentation de la fatigue neuromusculaire peut être observée chez les patients présentant une neuromyopathie, par exemple une myasthénie grave. L'isoflurane doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

L'isoflurane peut provoquer une dépression respiratoire qui peut être majorée par la prémédication narcotique ou par les autres agents entraînant une dépression respiratoire. La respiration doit être surveillée et assistée si nécessaire .

Pendant l'induction de l'anesthésie, la salivation et les sécrétions trachéo‑bronchiques peuvent augmenter, ce qui peut entraîner une toux et un laryngospasme, en particulier chez les enfants .

Comme les autres agents inhalés, l'isoflurane a un effet relaxant sur l'utérus avec un risque potentiel de saignement utérin.

Une évaluation clinique doit être réalisée lors de l'utilisation de l'isoflurane en anesthésie obstétrique.

L'isoflurane relâche le muscle utérin et la concentration la plus faible possible d'isoflurane doit être utilisée dans les interventions obstétricales .

Chez l'enfant, le caractère irritant de l'isoflurane rend son utilisation difficile comme agent d'induction de l'anesthésie en ventilation spontanée au masque.

La prudence s'impose en cas d'utilisation de l'isoflurane chez les jeunes enfants (en dessous de 2 ans) du fait de l'expérience limitée dans cette population.

En présence de chaux sodée ou barytée, des cas isolés d'augmentation de la carboxyhémoglobine ont été observés avec les agents fluorés. La formation de CO n'est pas cliniquement significative quand l'absorbeur est normalement hydraté. Se conformer strictement aux instructions d'utilisation des absorbeurs du CO₂ données par le fabricant.

La prudence s'impose en cas d'administration d'une anesthésie générale, incluant l'isoflurane, chez les patients ayant des troubles mitochondriaux.