Résumé des caractéristiques du médicament - FYREMADEL

Le ganirélix est indiqué dans la prévention des pics prématurés d'hormone lutéinisante (LH) chez les femmes en cours d'hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC) dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP).

Dans les études cliniques, le ganirélix a été utilisé en association avec une hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (FSH) ou la corifollitropine alfa, stimulant folliculaire à action prolongée.

Chez les patientes en cours de stimulation ovarienne contrôlée, la durée médiane du traitement avec le ganirélix était de 5 jours. Pendant le traitement par le ganirélix, l'incidence moyenne des élévations de LH (> 10 UI/L) avec une élévation concomitante de la progestérone (> 1 ng/mL) a été de 0,3 - 1,2 % comparée à 0,8 % pendant le traitement par agoniste de la GnRH. On a observé une tendance à l'augmentation de l'incidence des élévations de LH et de la progestérone chez les femmes présentant un poids corporel élevé (> 80 kg), mais aucun effet sur les résultats cliniques n'a été observé. Cependant, étant donné le faible nombre de patientes traitées à ce jour, un effet ne peut pas être exclu. En cas de réponse ovarienne importante, résultant soit d'une forte exposition aux gonadotrophines au début de la phase folliculaire soit d'une haute réactivité ovarienne, des pics prématurés de LH peuvent survenir plus tôt que le 6^ème jour de stimulation. L'initiation du traitement par le ganirélix au 5^ème jour de la stimulation peut empêcher ces pics prématurés de LH sans compromettre les résultats cliniques.

Les paramètres pharmacocinétiques après administrations sous-cutanées répétées de ganirélix (une injection quotidienne) sont comparables à ceux calculés après une dose unique sous-cutanée. Des taux plasmatiques à l'équilibre d'environ 0,6 ng/mL sont atteints en 2 à 3 jours, après administration répétée de 0,25 mg/ jour.

L'analyse pharmacocinétique indique une relation inverse entre le poids corporel et les concentrations sériques de ganirélix.

Absorption

Après une administration unique sous-cutanée de 0,25 mg, les taux sériques de ganirélix augmentent rapidement et atteignent leurs niveaux maximaux (C_max) approximativement de 15 ng/mL en 1 à 2 heures (T_max). La biodisponibilité du ganirélix après administration sous-cutanée est d'environ 91 %.

Biotransformation

Le composant principal circulant dans le plasma est le ganirélix. Le ganirélix est aussi le composant principal trouvé dans l'urine. Les fèces ne contiennent que des métabolites. Les métabolites sont des petits fragments peptidiques formés par hydrolyse enzymatique du ganirélix survenant en des sites limités. Le profil métabolique du ganirélix chez l'homme est semblable à celui trouvé chez l'animal.

Elimination

La demi-vie d'élimination (t_½) est approximativement de 13 heures et la clairance est d'environ 2,4 L/h. L'excrétion s'effectue par voies fécale (approximativement 75 %) et urinaire (approximativement 22 %).

Résumé du profil de sécurité

Le tableau ci-dessous présente tous les effets indésirables rapportés dans les études cliniques chez les femmes traitées par le ganirélix en association avec la FSHrec pour la stimulation ovarienne. Des effets indésirables similaires sont attendus avec le ganirélix utilisé en association avec la corifollitropine alfa pour la stimulation ovarienne.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés conformément au système classe- organe MedDRA et à la fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). La fréquence des réactions d'hypersensibilité (très rare, <1/10 000) est issue de l'expérience post-marketing.

¹Des cas ont été signalés, dès la première dose, chez des patients recevant le ganirélix.

² Rapporté chez un sujet après la première dose du ganirélix.

³ Dans les études cliniques, une heure après l'injection, 12 % des patientes traitées par le ganirélix et 25 % des patientes traitées par un agoniste de la GnRH par voie sous cutanée ont rapporté une réaction cutanée locale modérée ou sévère survenue au moins une fois par cycle de traitement. Les réactions locales disparaissent en général dans les 4 heures suivant l'administration.

Description d'une sélection d'effets indésirables

Hypersensibilité à l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou à tout autre analogue de la GnRH.

Pathologie modérée ou sévère des fonctions rénale ou hépatique.

Grossesse ou allaitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du ganirélix chez la femme enceinte. Chez les animaux, une exposition au ganirélix au moment de l'implantation a abouti à une résorption de la portée . On ignore la pertinence de ces données chez l'homme.

Allaitement

On ignore si le ganirélix est excrété dans le lait maternel.

L'utilisation du ganirélix est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement .

Fertilité

Le ganirélix est utilisé chez les femmes traitées par hyperstimulation ovarienne contrôlée dans le cadre des programmes de procréation médicalement assistée. Le ganirélix est utilisé pour prévenir les pics prématurés de LH qui pourraient autrement survenir chez ces femmes pendant la stimulation ovarienne.

Un surdosage peut aboutir à une durée d'action prolongée.

Aucune donnée sur la toxicité aiguë du ganirélix chez l'homme n'est disponible. Les études cliniques avec administration sous-cutanée de ganirélix à des doses uniques allant jusqu'à 12 mg n'ont pas révélé d'effet indésirable systémique. Il a été seulement observé au cours des études de toxicité aiguë chez les rats et les singes, des symptômes de toxicité non spécifique, tels qu'hypotension et bradycardie, après administration intraveineuse de ganirélix avec, respectivement, plus de 1 et 3 mg/kg.

En cas de surdosage, le traitement par le ganirélix doit être (temporairement) arrêté.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

La possibilité d'interactions avec des médicaments communément utilisés, y compris les médicaments libérant de l'histamine, ne peut pas être exclue.

Réactions d'hypersensibilité

Des précautions particulières doivent être prises chez les femmes présentant des signes et des symptômes de prédisposition allergique. Depuis la commercialisation, des cas de réactions d'hypersensibilité ont été rapportés, dès la première dose . En l'absence de données cliniques, un traitement par le ganirélix n'est pas recommandé chez les femmes présentant des risques importants d'allergie.

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHSO)

Le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHSO) peut survenir pendant ou à la suite d'une stimulation ovarienne. Le SHSO doit être considéré comme un risque intrinsèque de la stimulation par une gonadotrophine. Le SHSO doit être traité de façon symptomatique, par exemple par du repos, une perfusion par voie intraveineuse d'une solution d'électrolytes ou de colloïdes et de l'héparine.

Grossesse extra-utérine

Etant donné que les femmes infertiles suivant des techniques d'assistance à la procréation, notamment des fécondations in vitro (FIV), présentent souvent des anomalies tubaires, l'incidence des grossesses extra-utérines peut être augmentée. Il est important de confirmer par une échographie précoce que la grossesse est intra-utérine.

Malformations congénitales

L'incidence des malformations congénitales après des techniques d'Assistance Médicale à la Procréation (AMP) peut être plus élevée qu'après des conceptions spontanées. Ceci semble dû à des différences au niveau des caractéristiques des parents (par exemple âge de la mère, qualité du sperme) et à une augmentation de l'incidence des grossesses multiples. Dans des études cliniques portant sur plus de 1 000 nouveau-nés, il a été démontré que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés suite à une HOC utilisant le ganirélix était comparable à celle rapportée après HOC utilisant un agoniste de la GnRH.

Femmes pesant moins de 50 kg ou plus de 90 kg

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par injection. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par injection, c.-à-d. qu'il est essentiellement« sans sodium ».