Résumé des caractéristiques du médicament - ORGALUTRAN

Orgalutran est indiqué dans la prévention des pics prématurés d'hormone lutéinisante (LH) chez les femmes en cours d'hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC) dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP).Dans les études cliniques, Orgalutran a été utilisé en association avec une hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (FSH) ou la corifollitropine alfa, stimulant folliculaire à action prolongée.

Orgalutran est un antagoniste de la GnRH, qui module l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique en se liant de façon compétitive aux récepteurs de la GnRH dans l'hypophyse. De ce fait, une suppression rapide, profonde et réversible des gonadotrophines endogènes survient, sans la stimulation initiale que l'on constate avec les agonistes de la GnRH.A la suite de l'administration de multiples doses de 0,25 mg d'Orgalutran à des femmes volontaires, les concentrations sériques en LH diminuaient au maximum de 74 %, 4 heures après l'injection et celles en FSH et E2 respectivement de 32 % et 25 %, 16 heures après l'injection. Les taux sériques hormonaux revenaient aux valeurs de prétraitement dans les 2 jours suivant la dernière injection.

Effets pharmacodynamiques :Chez les patientes en cours de stimulation ovarienne contrôlée, la durée médiane du traitement avec Orgalutran était de 5 jours. Pendant le traitement par Orgalutran, l'incidence moyenne des élévations de LH (> 10 UI/L) avec une élévation concomitante de la progestérone (> 1 ng/mL) a été de 0,3 à 1,2 % comparée à 0,8 %, pendant le traitement par agoniste de la GnRH. On a observé une tendance à l'augmentation de l'incidence des élévations de LH et de la progestérone chez les femmes présentant un poids corporel élevé (> 80 kg), mais aucun effet sur les résultats cliniques n'a été observé. Cependant, étant donné le faible nombre de patientes traitées à ce jour, un effet ne peut pas être exclu. En cas de réponse ovarienne importante, résultant soit d'une forte exposition aux gonadotrophines au début de la phase folliculaire soit d'une haute réactivité ovarienne, des pics prématurés de LH peuvent survenir plus tôt que le 6e jour de stimulation. L'initiation du traitement par Orgalutran au 5e jour de la stimulation peut empêcher ces pics prématurés de LH sans compromettre les résultats cliniques.

Les paramètres pharmacocinétiques après administrations sous-cutanées répétées d'Orgalutran (une injection quotidienne) sont comparables à ceux observés après une dose unique sous-cutanée. Des taux plasmatiques à l'équilibre d'environ 0,6 ng/mL sont atteints en 2 à 3 jours, après administration répétée de 0,25 mg/j.

L'analyse pharmacocinétique indique une relation inverse entre le poids corporel et les concentrations sériques d'Orgalutran.

Absorption :Après une administration unique sous-cutanée de 0,25 mg, les taux sériques de ganirélix augmentent rapidement et atteignent leurs niveaux maximum (Cmax) approximativement de 15 ng/mL en 1 à 2 heures (Tmax). La biodisponibilité d'Orgalutran après administration sous-cutanée est d'environ 91 %.

Biotransformation :Le composant principal circulant dans le plasma est le ganirélix. Le ganirélix est aussi le composant principal trouvé dans l'urine. Les fèces ne contiennent que des métabolites. Les métabolites sont des petits fragments peptidiques formés par hydrolyse enzymatique du ganirélix survenant en des sites limités. Le profil métabolique d'Orgalutran chez l'homme est semblable à celui trouvé chez l'animal.

Élimination :La demi-vie d'élimination (t½) est d'environ 13 heures et la clairance est d'environ 2,4 l/h. L'excrétion se fait par les fèces (environ 75 %) et l'urine (environ 22 %).

Résumé du profil de sécurité

Le tableau ci-dessous présente tous les effets indésirables rapportés dans les études cliniques chez les femmes traitées par le ganirélix en association avec la FSHrec pour la stimulation ovarienne. Des effets indésirables similaires sont attendus avec le ganirélix utilisé en association avec la corifollitropine alfa pour la stimulation ovarienne.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés conformément au système classe- organe MedDRA et à la fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). La fréquence des réactions d'hypersensibilité (très rare, <1/10 000) est issue de l'expérience post-marketing.

¹Des cas ont été signalés, dès la première dose, chez des patients recevant le ganirélix.

² Rapporté chez un sujet après la première dose du ganirélix.

³ Dans les études cliniques, une heure après l'injection, 12 % des patientes traitées par le ganirélix et 25 % des patientes traitées par un agoniste de la GnRH par voie sous cutanée ont rapporté une réaction cutanée locale modérée ou sévère survenue au moins une fois par cycle de traitement. Les réactions locales disparaissent en général dans les 4 heures suivant l'administration.

Description d'une sélection d'effets indésirables

Hypersensibilité à l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) ou à tout autre analogue de la GnRH.

Pathologie modérée ou sévère des fonctions rénale ou hépatique.

Grossesse ou allaitement.

Grossesse :Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du ganirélix chez la femme enceinte.

Chez les animaux, une exposition au ganirélix au moment de l'implantation a abouti à une résorption de la portée . On ignore la pertinence de ces données chez l'homme.

Allaitement :On ignore si le ganirélix est excrété dans le lait maternel.

L'utilisation d'Orgalutran est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement .

Fertilité :Le ganirélix est utilisé pour traiter les femmes sous hyperstimulation ovarienne contrôlée dans le cadre des programmes de procréation médicalement assistée. Le ganirélix est utilisé pour prévenir les pics prématurés de LH qui pourraient autrement survenir chez ces femmes pendant la stimulation ovarienne.

Pour la posologie et la méthode d'administration, cf Posologie et Mode d'administration.

Un surdosage peut aboutir à une durée d'action prolongée.

Aucune donnée sur la toxicité aiguë d'Orgalutran chez l'homme n'est disponible. Les études cliniques avec administration sous-cutanée d'Orgalutran à des doses uniques allant jusqu'à 12 mg n'ont pas révélé d'effet indésirable systémique. Il a été seulement observé au cours des études de toxicité aiguë chez les rats et les singes, des symptômes de toxicité non spécifique, tels qu'hypotension et bradycardie, après administration intraveineuse de ganirélix avec, respectivement, plus de 1 et 3 mg/kg.

En cas de surdosage, le traitement par Orgalutran doit être (temporairement) arrêté.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

La possibilité d'interactions avec des médicaments communément utilisés, y compris les médicaments libérant de l'histamine, ne peut pas être exclue.