Résumé des caractéristiques du médicament - GABITRIL

Traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces.

Ce médicament est réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 12 ans.

La tiagabine est un inhibiteur puissant et sélectif du captage du GABA, à la fois neuronal et glial. L'administration de tiagabine entraîne une augmentation de la concentration de GABA intra cérébral, principal neurotransmetteur inhibiteur.

La tiagabine n'a pas d'affinité significative pour d'autres sites de liaison des récepteurs neurotransmetteurs et/ou pour d'autres sites de captage.

Absorption

La tiagabine est absorbée rapidement et totalement dans le tractus gastro-intestinal, avec une biodisponibilité absolue de 89 %. L'administration de GABITRIL avec des aliments provoque une diminution du pic de concentration plasmatique et un retard de ce pic, mais sans modifier la quantité absorbée.

Distribution

Le volume de distribution est approximativement de 1 l/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 96 %.

Biotransformation - Elimination

La tiagabine est largement métabolisée au niveau hépatique chez l'homme, principalement par la voie du CYP3A.

Il n'a pas été mis en évidence de propriétés inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450 par la tiagabine.

En revanche, d'autres antiépileptiques tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et primidone entraînent une augmentation de la clairance hépatique de la tiagabine lorsque celle-ci est co-administrée avec ces médicaments. Ainsi, la demi-vie plasmatique de la tiagabine, habituellement de 7 à 9 heures, est abaissée à 2-3 heures en association avec ces médicaments.

On retrouve dans les urines moins de 1 % de la dose sous forme de tiagabine inchangée, et 14 % de la dose sous forme de 2 isomères 5-oxo-thiolènes. Le reste est retrouvé dans les fèces sous forme de métabolites. Aucun métabolite actif n'a été identifié.

Insuffisance hépatique

Chez les insuffisants hépatiques légers à modérés, une étude a montré une augmentation de 50 % du pic de concentration plasmatique de tiagabine et une augmentation de l'aire sous la courbe de 70 %. La demi-vie de la tiagabine s'allonge avec la gravité de l'insuffisance hépatique. Cependant, aucune insuffisance hépatique sévère n'a été incluse dans l'étude .

La posologie de la tiagabine doit être modifiée chez l'insuffisant hépatique léger à modéré .

Les événements indésirables sont généralement légers à modérés. La plupart des événements se produisent durant la phase d'ajustement posologique et sont souvent transitoires .

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections psychiatriques

Très fréquent : humeur dépressive, nervosité, troubles du cours de la pensée.

Fréquent : labilité émotionnelle.

Rare : confusion, réactions paranoïdes (hallucinations, agitation, idées délirantes).

Affections du système nerveux

Très fréquent : vertiges, tremblements, somnolence.

Rare : état de mal épileptique non convulsif.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie.

Affections oculaires

Rare : déficits du champ visuel .

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhée, douleur abdominale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : ecchymoses.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fatigue.

Investigations

Rare : ralentissement des tracés EEG lors d'une phase d'ajustement posologique rapide ou de l'augmentation de la posologie de la tiagabine.

Données de post-commercialisation

Des données après mise sur le marché ont montré que l'utilisation de Gabitril a été associée avec l'apparition de convulsions et des états de mal épileptique chez des patients non-épileptiques traités par la tiagabine en dehors des indications approuvées .

Depuis la commercialisation ont également été rapportés des effets à type de vision trouble, de vomissements, d'ataxie, de démarche anormale, de troubles du langage, d'hostilité, d'insomnie, de dermatite bulleuse, d'éruption vésiculo-bulleuse et de spasmes musculaires.

GABITRIL ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes:

hypersensibilité à la tiagabine ou à l'un des excipients;

insuffisance hépatique sévère.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tiagabine.

Cependant, il a été mis en évidence une toxicité péri et post-natale de la tiagabine à très fortes doses chez l'animal.

Grossesse

L'expérience de l'administration de GABITRIL chez la femme enceinte est limitée.

Allaitement

Aucune information sur GABITRIL chez la femme allaitante n'est disponible.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser GABITRIL pendant la grossesse ou l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant la fertilité.

Les symptômes les plus fréquents du surdosage par GABITRIL, seul ou en association avec d'autres médicaments sont: convulsions y compris des états de mal épileptique, chez des patients avec ou sans antécédents de crises convulsives, attitude de mutisme et comportement renfermé du patient, coma, pointes ondes de stupeur, somnolence, myoclonies, tremblements, ataxie ou troubles de la coordination, vertiges, troubles de l'élocution, hostilité, agitation, , vomissements et des cas de dépression respiratoire ont été rapportés dans le contexte de convulsions.

Après mise sur le marché, il n'y a pas de données rapportées de cas de surdosage fatal concernant le GABITRIL seul (pour des doses allant jusqu'à 720 mg), cependant un certain nombre de patients ont nécessité une intubation et une assistance respiratoire comme traitement de l'état de mal épileptique.

Les mesures symptomatiques habituelles sont recommandées en cas de surdosage.

L'hospitalisation peut être recommandée en cas de surdosage grave.

Utilisation concomitante avec des médicaments inducteurs du métabolisme du cytochrome CYP3A4/5

Les agents antiépileptiques inducteurs enzymatiques hépatiques (inducteurs du cytochrome P450) (tels que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) stimulent le métabolisme de la tiagabine.

La rifampicine (inducteur du cytochrome P450) stimule également le métabolisme de la tiagabine.

En cas d'association avec un ou plusieurs de ces médicaments (agents antiépileptiques, rifampicine), la posologie de la tiagabine pourra être adaptée : augmentation de la posologie journalière et/ou de la fréquence d'administration en fonction de la réponse clinique.

Utilisation concomitante avec des médicaments non-inducteurs enzymatiques

Après une dose de tiagabine, la concentration plasmatique estimée chez des patients ne recevant pas des médicaments inducteurs enzymatiques est plus de deux fois supérieure à celle des patients recevant des inducteurs enzymatiques. Pour obtenir des concentrations similaires, les patients sans inducteurs enzymatiques doivent recevoir des doses inférieures et plus espacées que les patients avec inducteurs enzymatiques. Ces patients ont aussi besoin d'une titration plus lente que celle utilisée chez les patients recevant des médicaments inducteurs.

GABITRIL n'a pas d'effets cliniquement significatifs sur les concentrations plasmatiques de phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, valproate, warfarine, digoxine, théophylline, et les hormones des contraceptifs oraux.

La cimétidine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur les taux plasmatiques de la tiagabine.

En l'absence de données, GABITRIL n'est généralement pas recommandé dans les épilepsies généralisées, en particulier les formes idiopathiques comportant des absences et le syndrome de Lennox-Gastaut, ou formes apparentées.

Etant donné le mode d'action GABAergique de la tiagabine, et les données de l'expérimentation animale, un risque d'aggravation des absences chez les malades ayant une épilepsie généralisée traitée par GABITRIL ne peut être exclu.

L'utilisation de la tiagabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans en l'absence de données d'efficacité et sécurité d'emploi .

Les données post-commercialisation ont montré que l'utilisation de GABITRIL a été associée à des convulsions et des états de mal épileptique chez des patients non épileptiques. Bien que les convulsions aient été signalées chez des patients recevant des doses quotidiennes recommandées de tiagabine, la majorité des cas ont été signalés dans un contexte de surdosage ou après une titration trop rapide.

D'autres facteurs tels que des pathologies sous-jacentes ou l'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent diminuer le seuil épileptogène peuvent contribuer à l'apparition des convulsions chez des patients non-épileptiques.

Une titration rapide et/ou d'importantes augmentations posologiques de tiagabine pourraient ne pas être bien tolérées et doivent être évitées .

Comme pour tout autre antiépileptique, l'arrêt brutal du traitement peut entraîner une recrudescence des crises. Il est donc recommandé de réduire progressivement la posologie sur une période allant de 2 à 3 semaines.

Chez les patients ayant des antécédents de troubles du comportement graves, y compris des antécédents d'anxiété généralisée et de dépression, il existe un risque de résurgence de ces symptômes sous traitement par GABITRIL, comme cela a pu être noté avec certains autres antiépileptiques. Il convient donc d'instaurer le traitement avec des posologies initiales plus faibles, dans le cadre d'une surveillance clinique attentive.

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la tiagabine.

Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Comme avec d'autres antiépileptiques, la tiagabine peut entraîner, chez certains patients, une augmentation de la fréquence des crises ou faire apparaître des crises de type différent. Ce phénomène peut être la conséquence d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques des médicaments antiépileptiques concomitants, de l'évolution de la maladie ou d'un effet paradoxal.

Des ecchymoses spontanées ont été rapportées. Il est donc recommandé de vérifier la numération-formule sanguine (y compris les plaquettes) en cas d'ecchymoses.

De rares cas de déficits du champ visuel ont été rapportés avec la tiagabine. En cas d'apparition de symptômes visuels, le patient devra être examiné par un ophtalmologiste pour une évaluation complémentaire incluant une périmétrie.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares)

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi du GABITRIL n'ont pas été démontrées dans d'autres indications en dehors du traitement des épilepsies partielles avec ou sans crises secondairement généralisées en addition aux autres antiépileptiques lorsque ceux-ci sont insuffisamment efficaces chez l'adulte et les adolescents de plus de 12 ans.