Résumé des caractéristiques du médicament - GLIADEL

GLIADEL Implant est indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie et de la radiothérapie chez les patients adultes présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué.

GLIADEL Implant est indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie chez les patients adultes atteints d'un glioblastome multiforme récurrent attesté histologiquement et pour lequel une résection chirurgicale est indiquée.

Données non cliniques

GLIADEL Implant délivre la carmustine directement dans la cavité chirurgicale formée après la résection tumorale. Exposées à l'environnement aqueux de la cavité, les liaisons anhydrides du copolymère sont hydrolysées, libérant la carmustine, le carboxyphénoxypropane et l'acide sébacique. La carmustine libérée par GLIADEL Implant se diffuse dans les tissus cérébraux environnants et produit un effet anti-néoplasique par alkylation de l'ADN et de l'ARN.

La carmustine est spontanément dégradée et métabolisée. La fraction alkylante ainsi produite et qui est vraisemblablement l'ion chloroéthyl-carbonium, entraîne la formation de réticulations d'ADN irréversibles.

L'activité antinéoplasique de GLIADEL Implant dépend de la libération de la carmustine dans la cavité tumorale en concentrations suffisantes pour entraîner une cytotoxicité efficace.

Plus de 70 % du copolymère se dégradent dans les trois semaines. Le comportement métabolique et l'excrétion des monomères diffèrent. Chez l'animal, le carboxyphénoxypropane est principalement éliminé par les reins et l'acide sébacique, un acide gras endogène, est métabolisé par le foie et rejeté sous la forme de CO₂ .

L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du copolymère chez l'Homme sont inconnus. Les concentrations de carmustine délivrées par GLIADEL Implant dans les tissus cérébraux humains n'ont pas été déterminées. Les taux de carmustine dans le plasma après implantation de GLIADEL Implant ne peuvent pas être évalués. Chez les lapins ayant reçu des implants contenant 3,85 % de carmustine, la carmustine n'a pas été détectée dans le sang ou dans le liquide céphalo-rachidien.

Après une perfusion intraveineuse de carmustine à des doses de l'ordre de 30 à 170 mg/m², la demi-vie terminale moyenne, la clairance et le volume d'équilibre de la distribution sont respectivement de 22 minutes, 56 mL/min/kg, et 3,25 L/kg. Environ 60 % de la dose intraveineuse de 200 mg/m² du produit marqué au C¹⁴ sont éliminés dans l'urine sur 96 heures, et 6 % sont éliminés sous forme de CO₂.

Les implants GLIADEL sont biodégradables dans le cerveau humain lorsqu'ils sont placés dans la cavité après résection tumorale. Le taux de biodégradabilité varie d'un patient à l'autre. Pendant le processus de biodégradabilité, un résidu d'implant peut être observé sur les tomodensitogrammes cérébraux ou lors de nouvelles opérations, même en cas de dégradation majeure de tous les composants.

Le spectre des effets indésirables observés chez les patients souffrant de gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et de gliome malin récurrent correspondait généralement à celui rencontré chez les patients subissant une craniotomie pour le traitement de gliomes malins.

La liste des effets indésirables très fréquents (³ 1/10), fréquents (³ 1/100 à < 1/10) et peu fréquents (³ 1/1 000 à <1/100) notifiés chez les patients ayant reçu l'implant GLIADEL au cours des études cliniques figure ci-dessous.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Première intervention chirurgicale

Les données suivantes représentent les effets indésirables les plus fréquents observés chez 5 % ou plus des patients souffrant de gliome malin nouvellement diagnostiqué, recevant GLIADEL Implant pendant l'étude.

Effets indésirables fréquents observés chez > 5 % des patients recevant GLIADEL Implant lors de la première intervention chirurgicale

Une hypertension intracrânienne a été observée plus fréquemment chez les patients traités par GLIADEL Implant que chez ceux recevant un placebo (9,2 % contre 1,7 %). Elle a été observée en général tardivement, au moment de la récurrence de la tumeur et il est peu probable qu'elle soit associée à l'utilisation de GLIADEL Implant .

Des fuites du LCR étaient plus fréquentes chez les patients traités par GLIADEL Implant que chez ceux recevant un placebo. Toutefois, le nombre d'infections intracrâniennes et d'autres anomalies de la cicatrisation n'était pas accru .

Intervention chirurgicale récurrente

Les effets indésirables post-opératoires suivants ont été observés chez 4 % ou plus des 110 patients recevant GLIADEL Implant lors d'une intervention chirurgicale récurrente au cours d'une étude clinique contrôlée contre placebo. A l'exception des effets sur le système nerveux qui ont pu être provoqués par les implants placebo, seuls des évènements plus fréquents concernant le groupe traité par GLIADEL Implant sont énumérés. Ces effets indésirables étaient soit absents avant l'opération soit ont empirés après l'intervention pendant la période de suivi qui s'est prolongée sur une durée allant jusqu'à 71 mois.

Effets indésirables fréquents survenus chez ≥4 % des patients recevant GLIADEL Implant lors d'une intervention chirurgicale récurrente

Les effets indésirables suivants, non énumérés dans le tableau ci-dessus, ont été rapportés dans toutes les études chez moins de 4 % des patients mais chez au moins 1 % des patients traités par GLIADEL Implant. Les effets énumérés soit étaient absents avant l'opération soit ont empirés après l'intervention.

Effets indésirables fréquents observés chez 1 % à 4 % des patients recevant GLIADEL Implant

Les quatre catégories d'effets indésirables suivantes sont éventuellement liées au traitement par GLIADEL Implant.

Convulsions

Lors des essais en première intervention chirurgicale, l'incidence de convulsions au cours des 5 premiers jours suivant l'implantation des implants était de 2,5 % dans le groupe GLIADEL Implant.

Lors des essais en intervention chirurgicale récurrente, l'incidence de crises d'épilepsie post-opératoires était de 19 % chez les patients recevant GLIADEL Implant. 12/22 (54 %) des patients traités par GLIADEL Implant ont présenté une première crise d'épilepsie ou une aggravation de cette crise au cours des cinq premiers jours suivant l'opération. La période moyenne avant le début des premières crises post-opératoires ou de leur aggravation était de 3,5 jours chez les patients traités par GLIADEL Implant.

Œdème cérébral

Le développement d'un œdème cérébral avec effet de masse (dû à une récurrence de la tumeur, une infection intracrânienne ou une nécrose) peut nécessiter une nouvelle intervention et dans certains cas, le retrait de GLIADEL Implant ou de ses résidus .

Anomalies de la cicatrisation

Les anomalies de cicatrisation suivantes ont été rapportées dans des essais cliniques sur GLIADEL Implant : déhiscence de la plaie, retard de cicatrisation, épanchement sous-dural, sous-galéal ou suintement de la plaie et fuite de liquide céphalo-rachidien.

Dans l'étude portant sur l'intervention initiale, des fuites du LCR sont survenues chez 5 % des patients traités par GLIADEL Implant. Pendant l'intervention chirurgicale, il est nécessaire d'obtenir une fermeture durale étanche pour minimiser le risque de fuite de liquide céphalorachidien .

Infection intracrânienne

Lors des essais en première intervention chirurgicale, l'incidence d'abcès cérébral ou de méningite était de 5 % chez les patients traités par GLIADEL Implant.

Pour l'intervention chirurgicale récurrente, l'incidence d'abcès cérébral ou de méningite était de 4 % chez les patients traités par GLIADEL Implant.

Dans une étude clinique publiée la formation de kyste après traitement par GLIADEL Implant survient chez 10 % des patients. Toutefois, la formation de kyste est possible après la résection d'un gliome malin.

Hypersensibilité à la substance active carmustine ou à l'un des excipients de GLIADEL.

Grossesse

Il n'existe pas d'études sur GLIADEL Implant chez la femme enceinte ni d'études évaluant la toxicité de GLIADEL Implant sur la reproduction. La carmustine, le principe actif de GLIADEL Implant, en administration systémique, peut exercer des effets génotoxiques et peut nuire au développement fœtal. Par conséquent, GLIADEL Implant ne devrait pas être utilisé durant la grossesse. Si l'emploi de GLIADEL Implant est malgré tout envisagé au cours d'une grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'éviter une grossesse lorsqu'elles reçoivent GLIADEL Implant. En cas de grossesse survenant pendant le traitement avec GLIADEL Implant, il convient d'envisager une étude génétique.

Allaitement

Il n'y a pas de données sur le passage de GLIADEL Implant dans le lait maternel. Compte tenu du fait que certains médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque potentiel d'effets secondaires sérieux liés à la carmustine chez les nourrissons, l'allaitement est contre-indiqué.

Fertilité

Aucune étude sur les troubles de la fertilité n'a été réalisée avec GLIADEL Implants.

Sans objet

Les interactions des implants GLIADEL avec d'autres médicaments ou chimiothérapie n'ont pas été formellement évaluées.

Les patients subissant une craniotomie en raison d'un glioblastome et l'implantation de GLIADEL Implant doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, étant donné les complications connues de la craniotomie, à savoir convulsions, infections intracrâniennes, cicatrisation anormale et œdème cérébral . Des cas d'effet de masse intracérébrale non sensibles aux corticostéroïdes ont été décrits chez les patients traités par GLIADEL Implant, notamment un cas entraînant un engagement cérébral. Les patients traités par GLIADEL Implant doivent faire l'objet d'une surveillance attentive quant à la survenue d'oedème cérébral, d'hypertension intracrânienne suite à l'utilisation de stéroïdes . Une fuite de Liquide Cephalo-Rachidien (LCR) a été observée plus couramment chez les patients traités par GLIADEL Implant. La fermeture durale étanche et le soin des plaies locales doivent faire l'objet d'une attention particulière .

Le développement d'un œdème cérébral avec effet de masse (dû à une récurrence tumorale, une infection intracrânienne ou une nécrose) peut nécessiter une nouvelle intervention, et dans certains cas, le retrait de GLIADEL Implant ou de ses résidus.

Il faut éviter la communication entre la cavité de résection chirurgicale et le système ventriculaire afin d'empêcher la migration des implants dans le système ventriculaire et d'éviter la survenue éventuelle d'une hydrocéphalie occlusive. S'il existe une voie de communication dont la taille dépasse celle du diamètre de l'implant, celle-ci doit être fermée avant la pose de GLIADEL Implant.

Des examens par tomodensitométrie et imagerie par résonance magnétique peuvent montrer une amplification au niveau du tissu cérébral entourant la cavité de résection après la mise en place des implants GLIADEL. Cette amplification peut représenter un œdème ou une inflammation provoqués par les implants GLIADEL ou par la progression tumorale.