Résumé des caractéristiques du médicament - HYCAMTIN

Le topotécan en monothérapie est indiqué dans le traitement :

• du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une première ou de plusieurs lignes de chimiothérapie ;
• du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute, lorsque la réintroduction de la première ligne de traitement n'est pas appropriée .

Le topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l'association .

L'activité antitumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par le topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.

Distribution :La pharmacocinétique du topotécan après administration orale a été évaluée chez les patients atteints de cancer après administration de doses de 1,2 à 3,1 mg/m2/jour et 4 mg/m2/jour pendant 5 jours. La biodisponibilité du topotécan oral (sous forme totale et lactone) chez l'homme est d'environ 40 %. Les concentrations plasmatiques du topotécan total (i.e. formes lactone et carboxylate) et du topotécan lactone (forme active) présentent un pic respectivement à environ 2 heures et 1,5 heure, et diminuent de manière biexponentielle avec une demi-vie moyenne terminale d'environ 3,0 à 6,0 heures. L'imprégnation totale (ASC) augmente à peu près proportionnellement avec la dose. Il n'y a pas, ou peu, d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification des paramètres pharmacocinétiques après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.

Biotransformation :La voie principale de clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert. A part l'hydrolyse, le topotécan est principalement éliminé par les reins, dont une petite partie est métabolisée en un métabolite N-déméthylé (SB-209780) identifié dans le plasma, les urines et les fèces.

Elimination :La quantité totale de molécules apparentées au topotécan après 5 jours de traitement quotidien retrouvées représente 49 à 72 % de la dose de topotécan administrée par voie orale. Approximativement, 20 % est éliminé sous forme de topotécan total et 2 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l'urine. L'élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 33 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,5 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 6 % (intervalle entre 4 et 8 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Les dérivés O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan ont été retrouvés dans les urines. Le rapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 % à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone.In vitro, le topotécan n'a pas inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).Après la coadministration de l'inhibiteur de ABCB1 (P-gp) et ABCG2 (BCRP), d'elacridar (GF120918), à 100 à 1000 mg avec du topotécan oral, l'ASC(0-∞) du topotécan lactone et du topotécan total augmentait d'environ 2,5 fois .L'administration de ciclosporine A (15 mg/kg) par voie orale, un inhibiteur des transporteurs ABCB1 (P-gp) et ABCC1 (MRP-1), également métabolisé par l'enzyme CYP3A4, dans les 4 heures suivant la prise de topotécan oral a augmenté l'ASC normalisée à la dose du topotécan lactone et du topotécan total respectivement d'environ 2,0 et 2,5 fois .La mesure de l'imprégnation était similaire après un repas riche en graisse et à jeun alors que le Tmax était retardé de 1,5 à 3 heures (topotécan lactone) et de 3 à 4 heures (topotécan total).

Populations particulières :Insuffisance hépatique :Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan oral n'ont pas été étudiées chez les patients avec une insuffisance hépatique .Insuffisance rénale :Les résultats d'une analyse croisée suggèrent qu'une exposition au topotécan lactone, forme active du topotécan après administration, augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs de l'ASC(0-∞) à dose normalisée de topotécan lactone était de 9,4, 11,1 et 12,0 ng × h/ml chez des sujets dont la valeur de la clairance de la créatinine était, respectivement, supérieure à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min. Dans cette analyse, la clairance de la créatinine était calculée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Des résultats similaires ont été obtenus en utilisant le débit de filtration glomérulaire (ml/min) estimé par la formule MDRD corrigée pour le poids. Les patients avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min ont été inclus dans les études d'efficacité/tolérance du topotécan. Par conséquent, l'utilisation d'une dose initiale normale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est considérée comme établie .A un même degré d'insuffisance rénale, les patients coréens insuffisants rénaux sont généralement plus exposés que les patients non asiatiques. La signification clinique de ces observations n'est pas totalement élucidée. Chez les patients coréens, les moyennes géométriques des valeurs de l'ASC(0-∞) à dose normalisée de topotécan lactone étaient de 7,9, 12,9 et 19,7 ng × h/ml chez les sujets dont les valeurs de la clairance de la créatinine étaient respectivement supérieures à 80 ml/min, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min . Il n'y a pas d'autres données sur les patients asiatiques insuffisants rénaux que celles disponibles sur les patients coréens.Sexe :Une analyse croisée incluant 217 patients avec des tumeurs solides à un stade avancé indiquait que le sexe ne modifiait pas la pharmacocinétique d'Hycamtin gélule de manière cliniquement pertinente.

Dans les études de détermination de dose réalisées chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire et 631 patients en rechute d'un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécane en monothérapie est dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Aucun signe de toxicité cumulative hématologique et non hématologique n'a été observé.

Le profil d'effets indésirables du topotécane associé au cisplatine dans les études menées chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus concorde avec celui observé avec le topotécane administré en monothérapie. La toxicité hématologique globale est moindre chez les patientes recevant le topotécane en association avec le cisplatine par rapport au topotécane en monothérapie, mais plus élevée qu'avec le cisplatine administré seul.

D'autres effets indésirables ont été observés lors de l'association du topotécane avec le cisplatine, mais ils ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'ont pas été imputés au topotécane. La liste complète des effets indésirables associés au cisplatine est disponible dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ce médicament.

Les données de tolérance relatives au topotécane en monothérapie sont présentées ci-après.

Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue (ensemble des événements rapportés). Les conventions de fréquence sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données existantes).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales), thrombocytopénie, anémie, leucopénie.

Fréquent : Pancytopénie

Fréquence indéterminée : Saignement sévère (associée à une thrombocytopénie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : pneumopathie interstitielle (incluant des cas d'évolution fatale)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhée (tous ces effets peuvent être sévères), constipation, douleurs abdominales1 et mucites. 1Des cas de colite neutropénique résultant d'une complication d'une neutropénie induite par le topotécan, parfois d'évolution fatale, ont été rapportés .

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : alopécie.

Fréquent : prurit.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : anorexie (pouvant être sévère).

Infections et Infestations

Très fréquent : Infections.

Fréquent : Septicémie². ² Des cas de septicémie d'évolution fatale ont été reportés chez des patients traités par topotécane

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fièvre, asthénie, fatigue.

Fréquent : malaise.

Très rare : extravasation3. 3 Quelques très rares cas d'extravasation ont été rapportés. Les réactions ont été d'intensité légère et n'ont généralement pas requis de traitement spécifique.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réaction d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée.

Rare : réaction anaphylactique, angiœdème, urticaire.

Affections hépato-biliaires

Fréquent : hyperbilirubinémie.

Les effets indésirables ci-dessus peuvent survenir avec une plus grande fréquence chez les patients ayant un faible indice de performance .

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non hématologiques ci-dessous correspondent aux rapports d'effets indésirables dont la relation avec le traitement par le topotécane est jugée certaine ou possible.

Effets hématologiques

Neutropénie : une neutropénie sévère (polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) au cours du cycle 1 a été observée chez 55% des patients, d'une durée ≥ sept jours chez 20% et, au total, chez 77% des patients (39% des cycles). En association avec une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection a été observée chez 16% des patients au cours du cycle 1 et au total chez 23% des patients (6% des cycles). Le délai médian de survenue d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a persisté plus de sept jours dans 11% des cycles au total. Sur l'ensemble des patients traités au cours des essais cliniques (incluant ceux ayant présenté une neutropénie sévère et ceux n'en ayant pas présenté), 11% (4% des cycles) ont développé une fièvre et 26% (9% des cycles) ont développé une infection. De plus, 5% de l'ensemble des patients traités (1% des cycles) ont présenté une septicémie .

Thrombocytopénie : sévère (numération plaquettaire inférieure à 25 x 10⁹/l) chez 25% des patients (8% des cycles), modérée (numération plaquettaire inférieure comprises entre 25,0 et 50,0 x 10⁹/l) chez 25% des patients (15% des cycles). Le délai médian de survenue d'une thrombopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Des transfusions de plaquettes ont été pratiquées dans 4% des cycles. De cas peu fréquent de séquelles cliniquement significatives, y compris le décès par hémorragie tumorale, ont été rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb £ 8,0 g/dl) chez 37% des patients (14% des cycles). Des transfusions de concentrés globulaires ont été réalisées chez 52% des patients (21% des cycles).

Effets non hématologiques

Les effets indésirables non hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordres gastro-intestinaux tels que nausées (52%), vomissements (32%), diarrhée (18%), constipation (9%) et inflammation des muqueuses (14%). La fréquence des nausées, vomissements, diarrhée et inflammation muqueuse sévère (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4%, 3%, 2% et 1%.

Des douleurs abdominales modérées ont également été rapportées chez 4% des patients.

Une fatigue a été observée chez 25% et une asthénie chez 16% environ des patients recevant du topotécane. La fréquence de la fatigue et de l'asthénie sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3% et 3%.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30% des patients et une alopécie partielle chez 15%.

Les autres événements sévères survenus chez des patients et jugés imputables ou probablement imputables au topotécane ont été l'anorexie (12%), le malaise (3%) et l'hyperbilirubinémie (1%).

De rares cas de réaction d'hypersensibilité à type d'éruption cutanée, d'urticaire, d'œdème angioneurotique et de réaction anaphylactique ont été rapportés. Au cours des essais cliniques, une éruption cutanée a été rapportée chez 4% des patients et un prurit chez 1,5%.

HYCAMTIN est contre-indiqué chez les patients :

qui allaitent ,

qui présentent une myélosuppression sévère avant le début du premier cycle, traduite par une numération initiale des polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l et/ou une numération plaquettaire < 100 x 10⁹/l.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge d'avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes :Les études précliniques ont montré que le topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-fœtale . Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une souffrance fœtale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être conseillée aux patients traités par topotécan et à leurs partenaires.

Grossesse :Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le fœtus.

Allaitement :Le topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement . En l'absence de données relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fertilité :Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat . Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par topotécan administré par voie intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée) et sous forme de gélules (jusqu'à 5 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés après un surdosage étaient similaires aux effets indésirables associés au topotécan . Les complications principales d'un surdosage sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés lors de surdosage en topotécan administré par voie intraveineuse.Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en topotécan. Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations des centres antipoisons, lorsqu'elles sont disponibles.

Interactions avec d'autres médicaments

Aucune étude pharmacocinétique d'interaction in vivo n'a été réalisée chez l'homme.

Le topotécane n'inhibe pas les enzymes P450 chez l'homme . Dans une étude de population réalisée avec le topotécane en intraveineux, la co-administration de granisétron, d'ondansétron, de morphine et de corticoïdes n'a pas semblé exercer d'effet significatif sur la pharmacocinétique du topotécan total (formes active et inactive).

Lorsque le topotécane est utilisé en association avec d'autres agents de chimiothérapie, une diminution de la dose de chaque médicament peut être nécessaire pour améliorer la tolérance. En cas d'association avec des préparations de platine cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante nette, cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou le jour 5 de l'administration du topotécane. Si du cisplatine ou du carboplatine est donné le jour 1 de l'administration du topotécane, afin d'améliorer la tolérance, il est nécessaire de diminuer la dose de chaque agent par rapport à celle qui peut être administrée lorsque le platine est donné au 5^e jour du cycle du topotécane.

Lors de l'administration de topotécane (0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs) et de cisplatine (60 mg/m²/jour le jour 1) chez 13 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire, une petite augmentation de l'AUC (12%, n=9) et de la C_max (23%, n=11) a été notée au 5^e jour. Cette augmentation est considérée comme étant peu probablement cliniquement pertinente.