Résumé des caractéristiques du médicament - POTACTASOL

POTACTASOL en monothérapie est indiqué dans le traitement :

des patientes atteintes d'un cancer métastatique de l'ovaire après l'échec du traitement de première ligne ou du traitement ultérieur

des patients présentant une récidive de cancer du poumon à petites cellules (CPPC) et chez qui la reprise du traitement de première ligne n'est pas jugée appropriée .

En association avec le cisplatine, le topotécane est indiqué chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou atteintes d'une tumeur de stade IVB. Chez les patientes précédemment exposées au cisplatine, un intervalle libre de traitement suffisant doit être respecté afin de justifier l'administration de cette association .

L'activité antitumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase I par le topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de lésions simple-brin de l'ADN.

Après l'administration intraveineuse de topotécane à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m² par perfusion de 30 minutes, chaque jour pendant cinq jours, la clairance plasmatique a été importante, de 62 l/h (écart type 22), soit les 2/3 environ de la circulation sanguine hépatique. Le topotécane a également eu un volume de distribution important, de 132 l environ (écart type 57) et une demi-vie relativement courte de 2-3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a pas suggéré de modification pharmacocinétique au cours des 5 jours de traitement. L'aire sous la courbe (ASC) a augmenté à peu près proportionnellement à l'augmentation de la dose. L'administration quotidienne répétée n'a entraîné qu'une accumulation minime ou nulle et rien n'a indiqué une modification de la pharmacocinétique après l'administration de doses multiples. Les études précliniques révèlent que la liaison du topotécane aux protéines du plasma est faible (35%) et que la distribution entre les cellules sanguines et le plasma est relativement homogène.

L'élimination du topotécane n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. Le topotécane est principalement éliminé par hydrolyse du cycle lactone aboutissant à la formation d'un carboxylate à cycle ouvert.

Le métabolisme représente moins de 10% de l'élimination du topotécane. Un métabolite N-déméthylé, dont l'activité est inférieure ou égale à celle de la molécule mère dans un test cellulaire, a été retrouvé dans l'urine, le plasma et les selles. Le rapport moyen de l'ASC substance mère/métabolite a été inférieur à 10% pour le topotécane total et le topotécane lactone. Un métabolite obtenu par O-glucuronidation du topotécane et le N-déméthyl-topotécane ont été retrouvés dans l'urine.

Au total, 71 à 76% de la dose IV administrée pendant 5 jours ont été retrouvés sous la forme de substances apparentées au médicament. Environ 51% ont été excrétés dans l'urine sous la forme de topotécane total et 3% sous celle de N-déméthyl-topotécane. L'élimination fécale de topotécane total a représenté 18% et celle du N-desméthyl métabolite 1,7%. Globalement, le N-déméthyl métabolite représente moins de 7% en moyenne (valeurs extrêmes 4 – 9%) du médicament retrouvés dans l'urine et les selles. Le topotécane-O-glucuronide et le N-déméthyl-topotécane-O-glucuronide urinaires sont inférieurs à 2,0%.

Les résultats de tests in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent la formation de faibles quantités de N-déméthyl-topotécane. In vitro, le topotécane n'a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP 2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A et CYP4A du cytochrome P450, ni n'a inhibé la dihydropyrimidine et la xanthine oxydase, des enzymes cytosolique humaines.

En cas d'association avec le cisplatine (cisplatine J1, topotécane J1 à J5), la clairance du topotécane a été diminuée au 5^e jour par rapport au premier (19,1 l/h/m² versus 21,3 l/h/m² [n=9]) .

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl), la clairance plasmatique a été réduite à 67% environ de celle d'un groupe contrôle de patients. La demi-vie du topotécane a augmenté de 30% environ, mais aucune modification nette du volume de distribution n'a été observée. La clairance plasmatique du topotécane total (formes active et inactive) n'a diminué que de 10% environ chez des insuffisants hépatiques par rapport à un groupe contrôle de patients.

La clairance plasmatique a diminué à 67% environ chez des insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 41-60 mL/min) par rapport à un groupe contrôle de patients. Le volume de distribution a légèrement diminué et la demi-vie n'a donc augmenté que de 14%. Chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée, la clairance plasmatique du topotécane a été ramenée à 34% de la valeur mesurée dans le groupe témoin. La demi-vie moyenne a augmenté de 1,9 h à 4,9 h.

Dans une étude de population, un certain nombre de facteurs, dont l'âge, le poids et la présence d'une ascite, n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécane total (formes active et inactive).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du topotécane administré par perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. L'une d'elles comportait un éventail de doses de 1,4 mg/m² à 2,4 mg/m² chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9) et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. L'autre comportait un éventail de doses de 2,0 mg/m² à 5,2 mg/m² chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3) et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'est pas apparu de différence significative de la pharmacocinétique du topotécane entre les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de leucémie, mais les données sont trop limitées pour qu'on puisse en tirer des conclusions formelles.

Dans les études de détermination de dose réalisées chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire et 631 patients en rechute d'un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécane en monothérapie est dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Aucun signe de toxicité cumulative hématologique et non hématologique n'a été observé.

Le profil d'effets indésirables du topotécane associé au cisplatine dans les études menées chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus concorde avec celui observé avec le topotécane administré en monothérapie. La toxicité hématologique globale est moindre chez les patientes recevant le topotécane en association avec le cisplatine par rapport au topotécane en monothérapie, mais plus élevée qu'avec le cisplatine administré seul.

D'autres effets indésirables ont été observés lors de l'association du topotécane avec le cisplatine, mais ils ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'ont pas été imputés au topotécane. La liste complète des effets indésirables associés au cisplatine est disponible dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ce médicament.

Les données de tolérance relatives au topotécane en monothérapie sont présentées ci-après.

Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue (ensemble des événements rapportés). Les conventions de fréquence sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données existantes).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Les effets indésirables ci-dessus peuvent survenir avec une plus grande fréquence chez les patients ayant un faible indice de performance .

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non hématologiques ci-dessous correspondent aux rapports d'effets indésirables dont la relation avec le traitement par le topotécane est jugée certaine ou possible.

Neutropénie : une neutropénie sévère (polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) au cours du cycle 1 a été observée chez 55% des patients, d'une durée ≥ sept jours chez 20% et, au total, chez 77% des patients (39% des cycles). En association avec une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection a été observée chez 16% des patients au cours du cycle 1 et au total chez 23% des patients (6% des cycles). Le délai médian de survenue d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a persisté plus de sept jours dans 11% des cycles au total. Sur l'ensemble des patients traités au cours des essais cliniques (incluant ceux ayant présenté une neutropénie sévère et ceux n'en ayant pas présenté), 11% (4% des cycles) ont développé une fièvre et 26% (9% des cycles) ont développé une infection. De plus, 5% de l'ensemble des patients traités (1% des cycles) ont présenté une septicémie .

Thrombocytopénie : sévère (numération plaquettaire inférieure à 25 x 10⁹/l) chez 25% des patients (8% des cycles), modérée (numération plaquettaire inférieure comprises entre 25,0 et 50,0 x 10⁹/l) chez 25% des patients (15% des cycles). Le délai médian de survenue d'une thrombopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Des transfusions de plaquettes ont été pratiquées dans 4% des cycles. De cas peu fréquent de séquelles cliniquement significatives, y compris le décès par hémorragie tumorale, ont été rapportés.

Anémie : modérée à sévère (Hb £ 8,0 g/dl) chez 37% des patients (14% des cycles). Des transfusions de concentrés globulaires ont été réalisées chez 52% des patients (21% des cycles).

Les effets indésirables non hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordres gastro-intestinaux tels que nausées (52%), vomissements (32%), diarrhée (18%), constipation (9%) et inflammation des muqueuses (14%). La fréquence des nausées, vomissements, diarrhée et inflammation muqueuse sévère (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4%, 3%, 2% et 1%.

Des douleurs abdominales modérées ont également été rapportées chez 4% des patients.

Une fatigue a été observée chez 25% et une asthénie chez 16% environ des patients recevant du topotécane. La fréquence de la fatigue et de l'asthénie sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3% et 3%.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30% des patients et une alopécie partielle chez 15%.

Les autres événements sévères survenus chez des patients et jugés imputables ou probablement imputables au topotécane ont été l'anorexie (12%), le malaise (3%) et l'hyperbilirubinémie (1%).

De rares cas de réaction d'hypersensibilité à type d'éruption cutanée, d'urticaire, d'œdème angioneurotique et de réaction anaphylactique ont été rapportés. Au cours des essais cliniques, une éruption cutanée a été rapportée chez 4% des patients et un prurit chez 1,5%.