Résumé des caractéristiques du médicament - TOPOTECANE
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FrançaisTOPOTECANE - L'activité antitumorale du topotécane fait intervenir une inhibition de la topoisomérase I, une enzyme étroitement impliquée dans la réplication de l'ADN en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication.
Le médicament TOPOTECANE appartient au groupe appelés Anti-topo-isomérases I
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01XX17
HOSPIRA UK ltd (ROYAUME-UNI) - Topotecane solution à diluer pour perfusion 1 mg , 2010-06-10
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI) - Topotecane poudre pour solution pour perfusion 4 mg , 2011-01-24
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE) - Topotecane solution à diluer pour perfusion 1 mg , 2011-04-14
Topotecane HOSPIRA 4 mg/4ml
solution à diluer pour perfusion 4 mg
HOSPIRA UK ltd (ROYAUME-UNI)
Topotecane KABI 1 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 4 mg
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Topotecane MEDAC 1 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 4 mg
MEDAC GESELLSCHAFT FUR KLINISCHE SPEZIALPRAPARATE (ALLEMAGNE)
Topotecane MYLAN 1 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 4 mg
MYLAN SAS (FRANCE)
Topotecane OPENING PHARMA 1 mg/ml
4 mg
OPENING PHARMA FRANCE (FRANCE)
Topotecane SANDOZ 1 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 4 mg
SANDOZ (FRANCE)
Topotecane TEVA 1 mg/1ml
solution à diluer pour perfusion 4 mg
TEVA (PAYS-BAS)
Topotecane TEVA 4 mg/4 ml
solution à diluer pour perfusion 4 mg
TEVA (PAYS-BAS)
Topotecane ACCORD 1 mg/ml
solution à diluer pour perfusion 4 mg
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Topotecane ACCORD HEALTHCARE 4 mg
poudre pour solution pour perfusion 4 mg
ACCORD HEALTHCARE FRANCE (FRANCE)
Topotecane FAIR-MED HEALTHCARE 1 mg/ml
poudre pour solution pour perfusion 4 mg
FAIR MED HEALTHCARE GMBH (ALLEMAGNE)
Topotecane KABI 1 mg/mL
solution à diluer pour perfusion 4 mg
FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC (ROYAUME-UNI)
Topotecane MARTINDALE PHARMA 1 mg
poudre pour solution pour perfusion 4 mg
CARDINAL HEALTH UK (ROYAUME-UNI)
Topotecane MARTINDALE PHARMA 4 mg
poudre pour solution pour perfusion 4 mg
CARDINAL HEALTH UK (ROYAUME-UNI)
Topotécane en monothérapie est indiqué dans le traitement:
des patientes atteintes d'un cancer métastatique de l'ovaire, après l'échec du traitement de 1ère ligne ou du traitement ultérieur.
des patients présentant une rechute du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction du traitement de 1ère intention n'est pas appropriée .
Topotécane en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l'association .
L'activité antitumorale du topotécane fait intervenir une inhibition de la topoisomérase I, une enzyme étroitement impliquée dans la réplication de l'ADN en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécane inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme / monobrin d'ADN, qui correspond à une étape intermédiaire du mécanisme catalytique. Les lésions cellulaires de l'inhibition de la topoisomérase I par le topotécane sont représentées par l'induction de cassures du monobrin d'ADN associé à la protéine.
Cancer de l'ovaire en rechuteL'activité antitumorale du topotécan fait intervenir une inhibition de la topoisomérase I, une enzyme étroitement impliquée dans la réplication de l'ADN en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme / monobrin d'ADN, qui correspond à une étape intermédiaire du mécanisme catalytique. Les lésions cellulaires de l'inhibition de la topoisomérase I par le topotécan sont représentées par l'induction de cassures du monobrin d'ADN associé à la protéine.
L'activité anti-tumorale du topotécane se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécane inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topo-isomérase I par topotécane se traduit au niveau cellulaire par l'induction de cassures du monobrin d'ADN associé à la protéine.
Cancer de l'ovaire en rechute
Après une perfusion intraveineuse de Topotécane de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur cinq jours, il a été démontré que Topotécane a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (ET 22), correspondant à environ deux tiers du flux sanguin hépatique. Le Topotécane a également montré un volume de distribution élevé, près de 132 l (ET 57), et une demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du Topotécane lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification de la pharmacocinétique après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du Topotécane aux protéines plasmatiques (35%) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.
Biotransformation
L'élimination du Topotécane n'a été que partiellement étudiée chez l'Homme. La voie principale de clairance du Topotécane est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.
La métabolisation représente moins de 10 % de l'élimination du Topotécane. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou similaire à celle de la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était < 10 %, à la fois pour le Topotécane total et le Topotécane lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du Topotécane et du N-déméthyl-Topotécane a été identifié dans l'urine.
Elimination
La quantité totale de molécules apparentées au topotécane retrouvées représente 71 à 76 % de la dose intraveineuse de Topotécane administrée sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de Topotécane total et 3 % sous forme de N-déméthyl-Topotécane dans l'urine. L'élimination fécale du Topotécane sous forme totale représente 18 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-Topotécane est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (entre 4 et 9 %) de l'ensemble des molécules apparentées au topotécane retrouvées dans l'urine et les fèces. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du Topotécane et du dérivé O-glucurono-conjugué du N-déméthyl-Topotécane sont retrouvés dans les urines.
Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent la présence d'une faible quantité de Topotécane N-déméthylé. In vitro, le Topotécane n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
Lorsque Topotécane est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, Topotécane de J1 à J5), la clairance du Topotécane est diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h/m2 comparé à 21,3 l/h/m2 [n = 9]) .
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. La demi-vie du Topotécane a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du Topotécane total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport au groupe témoin.
Insuffisance rénale
La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du Topotécane a été réduite à 34 % de sa valeur chez les patients du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.
Age/poids
Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du Topotécane total (formes active et inactive).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du Topotécane administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m2 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m2 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du Topotécane observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d'une tumeur solide ou d'une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions définitives.
Absorption
Après une perfusion intraveineuse de TOPOTECAN de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m2/jour sur cinq jours, il a été démontré que TOPOTECAN a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique.
Distribution
Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57) et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du TOPOTECAN lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du TOPOTECAN aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.
Élimination
L'élimination du TOPOTECAN n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de clairance du TOPOTECAN est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.
Biotransformation
La métabolisation représente moins de 10 % de l'élimination du TOPOTECAN. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le TOPOTECAN total et le TOPOTECAN lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du TOPOTECAN et du N-déméthyl-TOPOTECAN a été identifié dans l'urine.
La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76 % de la dose de TOPOTECAN administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de TOPOTECAN total et 3 % sous forme de N-déméthyl-TOPOTECAN dans l'urine. L'élimination fécale du TOPOTECAN sous forme totale représente 18 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-TOPOTECAN est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle entre 4 et 9 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du TOPOTECAN et O-glucurono-conjugué du N-déméthyl-TOPOTECAN sont retrouvés dans les urines.
Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent la présence d'une faible quantité de TOPOTECAN N-déméthylé. In vitro, TOPOTECAN n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
Lorsque TOPOTECAN est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, TOPOTECAN de J1 à J5), la clairance du TOPOTECAN était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h/m2versus 21,3 l/h/m2 [n = 9]) .
Insuffisance hépatique
La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du TOPOTECAN a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du TOPOTECAN total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.
Insuffisance rénale
La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du TOPOTECAN a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.
Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du TOPOTECAN total (formes active et inactive).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du TOPOTECAN administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m2 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m2 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du TOPOTECAN observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d'une tumeur solide ou d'une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions précises.
Après l'administration intraveineuse de topotécane à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m² par perfusion de 30 minutes, chaque jour pendant cinq jours, la clairance plasmatique a été importante, de 62 l/h (écart type 22), soit les 2/3 environ de la circulation sanguine hépatique. Le topotécane a également eu un volume de distribution important, de 132 l environ (écart type 57) et une demi-vie relativement courte de 2-3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a pas suggéré de modification pharmacocinétique au cours des 5 jours de traitement. L'aire sous la courbe (ASC) a augmenté à peu près proportionnellement à l'augmentation de la dose. L'administration quotidienne répétée n'a entraîné qu'une accumulation minime ou nulle et rien n'a indiqué une modification de la pharmacocinétique après l'administration de doses multiples. Les études précliniques révèlent que la liaison du topotécane aux protéines du plasma est faible (35%) et que la distribution entre les cellules sanguines et le plasma est relativement homogène.
L'élimination du topotécane n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. Le topotécane est principalement éliminé par hydrolyse du cycle lactone aboutissant à la formation d'un carboxylate à cycle ouvert.
Le métabolisme représente moins de 10% de l'élimination du topotécane. Un métabolite N-déméthylé, dont l'activité est inférieure ou égale à celle de la molécule mère dans un test cellulaire, a été retrouvé dans l'urine, le plasma et les selles. Le rapport moyen de l'ASC substance mère/métabolite a été inférieur à 10% pour le topotécane total et le topotécane lactone. Un métabolite obtenu par O-glucuronidation du topotécane et le N-déméthyl-topotécane ont été retrouvés dans l'urine.
Au total, 71 à 76% de la dose IV administrée pendant 5 jours ont été retrouvés sous la forme de substances apparentées au médicament. Environ 51% ont été excrétés dans l'urine sous la forme de topotécane total et 3% sous celle de N-déméthyl-topotécane. L'élimination fécale de topotécane total a représenté 18% et celle du N-desméthyl métabolite 1,7%. Globalement, le N-déméthyl métabolite représente moins de 7% en moyenne (valeurs extrêmes 4 9%) du médicament retrouvés dans l'urine et les selles. Le topotécane-O-glucuronide et le N-déméthyl-topotécane-O-glucuronide urinaires sont inférieurs à 2,0%.
Les résultats de tests in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent la formation de faibles quantités de N-déméthyl-topotécane. In vitro, le topotécane n'a pas inhibé les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP 2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A et CYP4A du cytochrome P450, ni n'a inhibé la dihydropyrimidine et la xanthine oxydase, des enzymes cytosolique humaines.
En cas d'association avec le cisplatine (cisplatine J1, topotécane J1 à J5), la clairance du topotécane a été diminuée au 5e jour par rapport au premier (19,1 l/h/m² versus 21,3 l/h/m² [n=9]) .
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl), la clairance plasmatique a été réduite à 67% environ de celle d'un groupe contrôle de patients. La demi-vie du topotécane a augmenté de 30% environ, mais aucune modification nette du volume de distribution n'a été observée. La clairance plasmatique du topotécane total (formes active et inactive) n'a diminué que de 10% environ chez des insuffisants hépatiques par rapport à un groupe contrôle de patients.
La clairance plasmatique a diminué à 67% environ chez des insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 41-60 mL/min) par rapport à un groupe contrôle de patients. Le volume de distribution a légèrement diminué et la demi-vie n'a donc augmenté que de 14%. Chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée, la clairance plasmatique du topotécane a été ramenée à 34% de la valeur mesurée dans le groupe témoin. La demi-vie moyenne a augmenté de 1,9 h à 4,9 h.
Dans une étude de population, un certain nombre de facteurs, dont l'âge, le poids et la présence d'une ascite, n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécane total (formes active et inactive).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du topotécane administré par perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. L'une d'elles comportait un éventail de doses de 1,4 mg/m² à 2,4 mg/m² chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9) et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. L'autre comportait un éventail de doses de 2,0 mg/m² à 5,2 mg/m² chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3) et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'est pas apparu de différence significative de la pharmacocinétique du topotécane entre les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides ou de leucémie, mais les données sont trop limitées pour qu'on puisse en tirer des conclusions formelles.
Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m2/jour sur cinq jours, il a été démontré que topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (SD 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également important, près de 132 l (SD 57) et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez homogène.
L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.
La métabolisation représente moins de 10 % de l'élimination du topotécan. Un métabolite N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des AUC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan a été identifié dans l'urine.
La quantité totale de molécules apparentées au médicament retrouvées représente 71 à 76 % de la dose de topotécan administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de topotécan total et 3 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l'urine. L'élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 18 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle entre 4 et 9 %) de l'ensemble des molécules apparentées au médicament retrouvées dans l'urine et les fèces. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-conjugué du N-déméthyl- topotécan sont retrouvés dans les urines.
Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent la présence d'une faible quantité de topotécan N-déméthylé. In vitro, topotécan n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques (la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
Lorsque topotécan est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, topotécan de J1 à J5), la clairance du topotécan était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h/m2 versus 21,3 l/h/m2 [n = 9]) .
La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécan a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.
La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.
Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).
Pédiatrie
La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m2 à 2,4 mg/m2 chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m2 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du topotécan observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d'une tumeur solide ou d'une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions précises.
Dans les études de détermination de dose réalisées chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire et 631 patients en rechute d'un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du topotécane en monothérapie est dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Aucun signe de toxicité cumulative hématologique et non hématologique n'a été observé.
Le profil d'effets indésirables du topotécane associé au cisplatine dans les études menées chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus concorde avec celui observé avec le topotécane administré en monothérapie. La toxicité hématologique globale est moindre chez les patientes recevant le topotécane en association avec le cisplatine par rapport au topotécane en monothérapie, mais plus élevée qu'avec le cisplatine administré seul.
D'autres effets indésirables ont été observés lors de l'association du topotécane avec le cisplatine, mais ils ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'ont pas été imputés au topotécane. La liste complète des effets indésirables associés au cisplatine est disponible dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ce médicament.
Les données de tolérance relatives au topotécane en monothérapie sont présentées ci-après.
Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue (ensemble des événements rapportés). Les conventions de fréquence sont les suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données existantes).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.
| Affections hématologiques et du système lymphatique |
| Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales), thrombocytopénie, anémie, leucopénie. |
| Fréquent : Pancytopénie |
| Fréquence indéterminée : Saignement sévère (associée à une thrombocytopénie) |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
| Rare : pneumopathie interstitielle (incluant des cas d'évolution fatale) |
| Affections gastro-intestinales |
| Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhée (tous ces effets peuvent être sévères), constipation, douleurs abdominales1 et mucites. 1Des cas de colite neutropénique résultant d'une complication d'une neutropénie induite par le topotécan, parfois d'évolution fatale, ont été rapportés . |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
| Très fréquent : alopécie. |
| Fréquent : prurit. |
| Affections du métabolisme et de la nutrition |
| Très fréquent : anorexie (pouvant être sévère). |
| Infections et Infestations |
| Très fréquent : Infections. |
| Fréquent : Septicémie². ² Des cas de septicémie d'évolution fatale ont été reportés chez des patients traités par topotécane |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
| Très fréquent : fièvre, asthénie, fatigue. |
| Fréquent : malaise. |
| Très rare : extravasation3. 3 Quelques très rares cas d'extravasation ont été rapportés. Les réactions ont été d'intensité légère et n'ont généralement pas requis de traitement spécifique. |
| Affections du système immunitaire |
| Fréquent : réaction d'hypersensibilité, y compris éruption cutanée. |
| Rare : réaction anaphylactique, angidème, urticaire. |
| Affections hépato-biliaires |
| Fréquent : hyperbilirubinémie. |
Les effets indésirables ci-dessus peuvent survenir avec une plus grande fréquence chez les patients ayant un faible indice de performance .
Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques et non hématologiques ci-dessous correspondent aux rapports d'effets indésirables dont la relation avec le traitement par le topotécane est jugée certaine ou possible.
Effets hématologiquesNeutropénie : une neutropénie sévère (polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l) au cours du cycle 1 a été observée chez 55% des patients, d'une durée ≥ sept jours chez 20% et, au total, chez 77% des patients (39% des cycles). En association avec une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection a été observée chez 16% des patients au cours du cycle 1 et au total chez 23% des patients (6% des cycles). Le délai médian de survenue d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a persisté plus de sept jours dans 11% des cycles au total. Sur l'ensemble des patients traités au cours des essais cliniques (incluant ceux ayant présenté une neutropénie sévère et ceux n'en ayant pas présenté), 11% (4% des cycles) ont développé une fièvre et 26% (9% des cycles) ont développé une infection. De plus, 5% de l'ensemble des patients traités (1% des cycles) ont présenté une septicémie .
Thrombocytopénie : sévère (numération plaquettaire inférieure à 25 x 109/l) chez 25% des patients (8% des cycles), modérée (numération plaquettaire inférieure comprises entre 25,0 et 50,0 x 109/l) chez 25% des patients (15% des cycles). Le délai médian de survenue d'une thrombopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Des transfusions de plaquettes ont été pratiquées dans 4% des cycles. De cas peu fréquent de séquelles cliniquement significatives, y compris le décès par hémorragie tumorale, ont été rapportés.
Anémie : modérée à sévère (Hb £ 8,0 g/dl) chez 37% des patients (14% des cycles). Des transfusions de concentrés globulaires ont été réalisées chez 52% des patients (21% des cycles).
Effets non hématologiquesLes effets indésirables non hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordres gastro-intestinaux tels que nausées (52%), vomissements (32%), diarrhée (18%), constipation (9%) et inflammation des muqueuses (14%). La fréquence des nausées, vomissements, diarrhée et inflammation muqueuse sévère (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4%, 3%, 2% et 1%.
Des douleurs abdominales modérées ont également été rapportées chez 4% des patients.
Une fatigue a été observée chez 25% et une asthénie chez 16% environ des patients recevant du topotécane. La fréquence de la fatigue et de l'asthénie sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3% et 3%.
Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30% des patients et une alopécie partielle chez 15%.
Les autres événements sévères survenus chez des patients et jugés imputables ou probablement imputables au topotécane ont été l'anorexie (12%), le malaise (3%) et l'hyperbilirubinémie (1%).
De rares cas de réaction d'hypersensibilité à type d'éruption cutanée, d'urticaire, d'dème angioneurotique et de réaction anaphylactique ont été rapportés. Au cours des essais cliniques, une éruption cutanée a été rapportée chez 4% des patients et un prurit chez 1,5%.
TOPOTECAN KABI est contre-indiqué chez les patients:
qui ont des antécédents d'hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients;
qui allaitent ;
qui présentent une myélosuppression sévère avant le début du premier cycle, traduite par un nombre initial de neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou un nombre de plaquettes < 100 x 109/l.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les études précliniques ont montré que le Topotécane était responsable de malformations et de mortalité embryo-ftale . Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une souffrance ftale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le Topotécane, et pendant au moins six mois après l'interruption du traitement.
Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être conseillée aux patients traités par topotécan ainsi qu'à leurs partenaires.
Grossesse
Si le Topotécane est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par le Topotécane, elle doit être avertie des dangers probables pour le ftus.
Allaitement
Le Topotécane est contre-indiqué pendant l'allaitement . En l'absence de données relatives au passage du Topotécane dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.
Fertilité
Aucun effet sur la fécondité mâle ou femelle n'a été observé dans les études de toxicité de la reproduction chez le Rat . Cependant, comme d'autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.
Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par TOPOTECAN administré par voie intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée) ou sous forme de gélules (jusqu'à 5 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés lors d'un surdosage étaient similaires aux effets indésirables associés au TOPOTECAN . Les complications principales d'un surdosage sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés lors de surdosage en TOPOTECAN administré par voie intraveineuse.
Il n'y a aucun antidote connu pour les surdosages au TOPOTECAN. Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations des centres antipoisons, lorsqu'elles sont disponibles.
Aucune étude d'interaction pharmacocinétique in vivo chez l'homme n'a été réalisée.
Le Topotécane n'inhibe pas les enzymes P450 chez l'homme . Au cours d'une étude de population avec la forme administrée par voie intraveineuse, la pharmacocinétique du Topotécane total (forme active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par la co-administration de granisétron, d'ondansétron, de morphine ou de corticostéroïdes.
Lorsque le Topotécane est utilisé en association avec d'autres agents de chimiothérapie, une réduction des doses de chacun de ces médicaments peut être nécessaire afin d'améliorer la tolérance. Cependant, en cas d'association à des sels de platine, il existe une interaction spécifique dépendante de la séquence d'administration ; l'interaction est différente selon que le sel de platine est administré au jour 1 ou au jour 5 de l'administration du Topotécane. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du Topotécane, une dose plus faible de chacun des agents doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des agents qui peut être donnée lorsque le sel de platine est administré au 5ème jour de l'administration du Topotécane.
Lorsque le Topotécane (0,75 mg/m2/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m2/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, une légère augmentation de l'AUC (12 %, n=9) et de la Cmax (23 %, n=11) a été observée à J5. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
La toxicité hématologique est liée à la posologie, et l'hémogramme complet incluant les plaquettes doit être évalué régulièrement .
Comme c'est le cas pour d'autres médicaments cytotoxiques, le Topotécane peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant au sepsis et des décès liés au sepsis ont été rapportés chez des patients traités par le Topotécane .
Les neutropénies induites par le Topotécane peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des décès liés à des colites neutropéniques ont été rapportés au cours d'études cliniques réalisés avec le Topotécane. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant de la fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.
Le Topotécane a été associé à des cas de pneumopathie interstitielle, certaines ayant eu une issue fatale . Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance hématopoïétique. Les patients doivent être suivis afin de détecter de potentiels signes pulmonaires révélateurs d'une pneumopathie interstitielle (par exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le traitement par Topotécane doit être interrompu si un nouveau diagnostic de pneumopathie interstitielle est confirmé.
Le traitement par Topotécane en monothérapie, ou en association avec le cisplatine, est fréquemment associé à des thrombocytopénies avec retentissement clinique. Cela doit être pris en considération lors de la prescription de Topotécane, par exemple si l'on envisage de traiter des patients présentant un risque accru d'hémorragie de la tumeur.
Comme attendu, les patients dont l'indice de performance est faible (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles que fièvre, infection et sepsis . Une évaluation précise de l'indice de performance au moment de l'administration du traitement est importante, car elle permet de s'assurer que l'état des patients ne s'est pas dégradé en IP 3.
Les données sur l'utilisation de Topotécane chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave (bilirubinémie 10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. L'utilisation de topotécane chez ces patients n'est pas recommandée .
Un petit nombre de patients atteints d'insuffisance hépatique (bilirubinémie comprise entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de Topotécane par voie intraveineuse de 1,5 mg/m2/jour pendant cinq jours, toutes les trois semaines. Une diminution de la clairance du Topotécane a été observée. Toutefois, les données disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander une posologie chez ce groupe de patients .
Analogues en Russie
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий:
1 мг, 4 мг
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий:
4 мг
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инфузий:
1 мг, 4 мг
Analogues en France
gélule:
0,25 mg, 1 mg
poudre pour solution pour perfusion:
1 mg, 4 mg
poudre pour solution pour perfusion:
1 mg, 4 mg
poudre pour solution pour perfusion:
1 mg, 4 mg
solution à diluer pour perfusion:
1 mg, 4 mg
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