Résumé des caractéristiques du médicament - IDARUBICINE

L'idarubicine est contre-indiquée chez les patients dans les cas suivants :

Insuffisance hépatique grave .

Insuffisance rénale grave .

Myélosuppression persistante.

Infections non contrôlées.

Insuffisance cardiaque grave.

Cardiopathie avec insuffisance myocardique

Cardiomyopathie sévère.

Infarctus du myocarde récent, de moins de 6 mois.

Arythmies graves.

Traitement préalable avec des doses cumulées maximales d'idarubicine et/ou d'autres anthracyclines et anthracènediones .

Allaitement .

Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie .

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement et pour les hommes jusqu'à 3 mois après le traitement.

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de l'idarubicine chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal ont démontré que l'idarubicine est embryotoxique et tératogène chez le rat, mais pas chez le lapin . Selon les résultats des études chez l'animal et le mécanisme d'action de l'idarubicine, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, surtout pendant le premier trimestre, à moins d'une nécessité absolue. L'intérêt du traitement doit être évalué au cas par cas par rapport aux risques possibles pour le fœtus. Si, après la fin du traitement, il y a une volonté d'avoir des enfants, une consultation dans un service de génétique doit être proposée.

On ignore si l'idarubicine est excrété dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué en raison des effets nocifs potentiels pour le nouveau-né.

L'idarubicine peut provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Pour cette raison, les hommes qui suivent un traitement par Idarubicine doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement .

Avant de commencer le traitement, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme. Il n'existe pas de données sur l'effet de l'idarubicine sur la fertilité féminine. Chez les animaux, des effets néfastes de l'idarubicine ont été observés .

L'administration de doses très élevées d'idarubicine peut provoquer une lésion myocardique aiguë au cours des 24 premières heures et une dépression médullaire sévère en 1 à 2 semaines. Une insuffisance cardiaque tardive a été observée plusieurs mois après un surdosage par les anthracyclines.

Il convient donc de surveiller étroitement le patient et, si des signes d'insuffisance cardiaque se manifestent, un traitement approprié doit être instauré (arrêt de l'administration de l'idarubicine et consultation d'un cardiologue). Sur la base de paramètres pharmacocinétiques, ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du médicament.

Le traitement doit être symptomatique durant cette période et des mesures telles qu'une transfusion sanguine et l'isolement du patient (transfert du patient dans une zone aseptique) peuvent être nécessaires.

Des structures adaptées à la surveillance et au traitement de tels patients doivent être disponibles.

Le produit est un puissant myélosuppresseur et les régimes de chimiothérapie combinée contenant d'autres agents dont l'action est similaire peuvent entraîner des effets myélosuppresseurs supplémentaires. .

Les changements de la fonction hépatique ou rénale provoqués par des traitements associés peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique et l'efficacité thérapeutique et/ou la toxicité de l'idarubicine. .

L'utilisation d'idarubicine en association avec une chimiothérapie et avec d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l'utilisation concomitante d'autres composés agissant sur le cœur (par exemple des inhibiteurs calciques) exige une surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement.

Un contact prolongé avec toute solution présentant un pH alcalin doit être évité car il aurait comme conséquence la détérioration du médicament. L'idarubicine ne doit pas être mélangée avec de l'héparine car un précipité pourrait se former, il n'est pas recommandé de mélanger ce médicament avec d'autres substances actives.

Un effet myélosuppresseur additif peut apparaître quand une radiothérapie est faite conjointement ou 2 à 3 semaines avant le début du traitement.

+ Vaccin contre la fièvre jaune:

Risque de maladie systémique potentiellement mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (à l'exception de celui contre la fièvre jaune):

Risque de maladie systémique potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les sujets dont le système immunitaire est déjà affaibli par une maladie. Utiliser si possible un vaccin inactivé (vaccination contre la poliomyélite).

+ Phénytoïne et fosphénytoïne:

Risque d'aggravation des convulsions causées par la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque accru de toxicité ou perte de l'efficacité du cytotoxique par l'augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Ciclosporine, Tacrolimus:

Il existe un risque d'immunosuppression excessive avec prolifération lymphatique.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'accroissement du risque thrombotique en cas de maladies tumorales, l'utilisation de traitements anticoagulants est fréquente. La haute variabilité individuelle de la coagulation pendant les maladies et l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse requièrent, si l'on décide de traiter le patient avec des anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence de la surveillance de l'INR (International Normalised Ratio).

Général

L'idarubicine doit être administrée uniquement sous la surveillance de médecins expérimentés dans l'utilisation de la chimiothérapie cytotoxique. Ceci, afin d'assurer qu'un traitement immédiat et efficace des complications graves de la maladie et/ou de son traitement (p. ex., hémorragie, infections massives) puisse être administré en cas de besoin.

Les patients doivent récupérer suite à des toxicités aiguës dues à un traitement cytotoxique antérieur (comme la stomatite, la neutropénie, la thrombocytopénie et des infections généralisées) avant de commencer le traitement par idarubicine.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque connu du traitement par anthracyclines qui peut se manifester sous forme d'événements précoces (c.-à-d. aigus) ou tardifs (c.-à-d. retardés)

Événements précoces (aigus)

Une cardiotoxicité précoce de l'idarubicine consiste principalement en une tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG), telles que des modifications non spécifiques du segment ST-T. Une tachyarythmie, y compris des battements ventriculaires prématurés et une tachycardie ventriculaire, une bradycardie, et un bloc de branche et auriculo-ventriculaire ont également été signalés. Ces effets ne permettent généralement pas de prédire le développement ultérieur de cardiotoxicité retardée, sont rarement d'importance clinique, et ne constituent en général aucun motif d'arrêt du traitement par idarubicine.

Événements tardifs (retardés)

Une cardiotoxicité tardive se développe généralement à un stade avancé au cours du traitement ou dans les 2 à 3 mois de la fin du traitement, mais des événements ultérieurs, plusieurs mois à quelques années après la fin du traitement, ont également été signalés. Une cardiomyopathie se présente comme une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive, tels qu'une dyspnée, un œdème pulmonaire, un œdème dépendant, une cardiomégalie, une hépatomégalie, une oligurie, des ascites, un épanchement pleural et un bruit de galop. Des effets subaigus tels qu'une péricardite/myocardite ont également été signalés. L'insuffisance cardiaque congestive potentiellement mortelle est la forme la plus grave de cardiomyopathie induite par des anthracyclines et constitue la toxicité cumulative limitant la dose du médicament.

Les limites de dose cumulatives pour IV ou idarubicine par voie orale n'ont pas été définies. Cependant, une cardiomyopathie liée à l'idarubicine a été rapportée chez 5 % des patients ayant reçu des doses cumulatives IV de 150 à 290 mg/m². Les données disponibles sur les patients traités avec des doses cumulatives allant jusqu'à 400 mg/m² p.o. d'idarubicine suggèrent une faible incidence de la cardiotoxicité.

La fonction cardiaque doit être évaluée avant le début du traitement par idarubicine et doit être surveillée tout au long de la thérapie pour réduire au minimum le risque d'insuffisance cardiaque grave. Le risque peut être réduit par un suivi régulier de la FEVG pendant le traitement, avec un arrêt rapide de l'idarubicine au premier signe d'altération de la fonction. Des méthodes quantitatives appropriées pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent la scintigraphie cardiaque ou l'échocardiographie. Une évaluation cardiaque initiale consistant en un électrocardiogramme accompagné par une scintigraphie cardiaque ou myocardique, ou un échocardiogramme, est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité élevés.

Des mesures répétées de la FEVG doivent être effectuées au moyen d'une scintigraphie cardiaque ou d'un échocardiogramme, en particulier avec des doses cumulatives supérieures d'anthracyclines. La technique utilisée pour l'évaluation doit être cohérente tout au long du suivi.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires évolutives ou latentes, une radiothérapie antérieure ou concomitante de la région médiastinale/péricardique, une thérapie antérieure avec d'autres agents anthracyclines ou anthracènedione, et l'utilisation concomitante de médicaments capables de supprimer la contractilité cardiaque ou des médicaments cardiotoxiques (par exemple trastuzumab). Les anthracyclines, y compris l'idarubicine, ne doivent pas être administrées en association avec d'autres agents cardiotoxiques, sauf si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée . Les patients recevant des anthracyclines après l'arrêt du traitement avec d'autres agents cardiotoxiques, en particulier ceux avec de longues demi-vies, comme le trastuzumab, peuvent également présenter un risque accru de développer une cardiotoxicité. Trastuzumab a une demi-vie d'environ 28 à 38 jours et il peut persister dans la circulation pendant au moins 27 semaines. Par conséquent, les médecins doivent éviter autant que possible un traitement à base d'anthracycline jusqu'à 27 semaines après l'arrêt du trastuzumab. Si des anthracyclines sont utilisées pendant cette période, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement rigoureuse chez les patients traités avec des doses cumulatives élevées et ceux présentant des facteurs de risque. Cependant, la cardiotoxicité peut se produire avec des doses cumulatives inférieures d'idarubicine, indépendamment de la présence de facteurs de risque cardiaque.

Une évaluation à long terme de la fonction cardiaque chez les nourrissons et les enfants doit être effectuée périodiquement, car ils semblent être très sensibles à la toxicité cardiaque induite par les anthracyclines. La toxicité provoquée par idarubicine et d'autres agents anthracyclines ou anthracènedione est susceptible d'être additive.

Toxicité hématologique

L'idarubicine est un inhibiteur puissant de la moelle osseuse. Une myélosuppression grave se produira chez tous les patients recevant une dose thérapeutique de ce médicament.

Les profils hématologiques doivent être évalués avant et pendant chaque cycle de traitement par idarubicine, y compris une numération formule leucocytaire différentielle.

Une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversibles dépendantes de la dose sont les manifestations principales de la toxicité hématologique de l'idarubicine, et constituent la plus fréquente toxicité aiguë limitant la dose de ce médicament.

La leucopénie et la neutropénie sont généralement graves ; une thrombocytopénie et une anémie peuvent également survenir. Les nadirs des numérations des neutrophiles et plaquettaires sont normalement atteints 10 à 14 jours après l'administration ; cependant, les numérations cellulaires retournent généralement à la normale au cours de la troisième semaine.

Pendant la phase de myélosuppression grave, des décès dus à des infections et/ou des hémorragies ont été signalés.

Les conséquences cliniques de la myélosuppression grave comprennent la fièvre, les infections, la septicémie, le choc septique, l'hémorragie, l'hypoxie tissulaire ou la mort. Si une neutropénie fébrile survient, le traitement par un antibiotique IV est recommandé.

Leucémie secondaire

La leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été rapportée chez des patients traités par anthracyclines, y compris l'idarubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des agents antinéoplasiques endommageant à l'ADN, lorsque les patients ont reçu un traitement intensif préalable avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées. Ces leucémies peuvent avoir une période de latence de 1 à 3 ans.

Fonction gastro-intestinale

L'idarubicine est émétogène.

Une mucite (principalement une stomatite, ou moins fréquemment une œsophagite) fait généralement son apparition rapidement après l'administration du médicament et, si elle est grave, elle peut évoluer en l'espace de quelques jours vers une ulcération des muqueuses. La plupart des patients récupèrent de cet effet indésirable dans la troisième semaine de traitement.

De temps en temps, des épisodes gastro-intestinaux graves (comme une perforation ou des saignements) ont été observés chez les patients recevant de l'idarubicine par voie orale qui souffraient de leucémie aiguë, ou d'antécédents d'autres pathologies, ou qui avaient reçu des médicaments connus pour entraîner des complications gastro-intestinales. Chez les patients souffrant d'une maladie gastro-intestinale évolutive avec un risque accru de saignements et/ou de perforation, le médecin doit évaluer le rapport bénéfice/risque du traitement avec de l'idarubicine par voie orale.

Fonctions hépatique et rénale

Puisqu'une altération de la fonction hépatique et/ou rénale peut affecter l'élimination de l'idarubicine, les fonctions hépatique et rénale doivent être évaluées au moyen de tests de laboratoire clinique classiques (en utilisant la bilirubinémie et la créatininémie comme indicateurs) avant et pendant le traitement. Dans plusieurs essais cliniques de phase III, le traitement a été contre-indiqué si la bilirubinémie et/ou la créatininémie dépassaient 2,0 mg/dl. Avec d'autres anthracyclines, une réduction de 50 % de la dose est généralement utilisée si les taux de bilirubine se situent entre 1,2 et 2,0 mg/dl.

Effets sur le site d'injection

Une phlébosclérose peut se produire suite à une injection dans un petit vaisseau sanguin ou à des injections antérieures dans la même veine. L'adhérence aux procédures d'administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au point d'injection.

Extravasation

Une extravasation d'idarubicine lors de l'injection intraveineuse peut provoquer des douleurs localisées, des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave) et une nécrose. Si des signes ou des symptômes d'extravasation se produisent pendant l'administration intraveineuse d'idarubicine, la perfusion du médicament doit être immédiatement arrêtée.

En cas d'extravasation, le dexrazoxane peut être utilisé pour prévenir ou réduire les lésions tissulaires.

Syndrome de lyse tumorale

L'idarubicine peut induire une hyperuricémie à la suite d'un vaste catabolisme des purines, qui accompagne la lyse rapide induite par les médicaments des cellules néoplasiques (« syndrome de lyse tumorale »). Les taux sériques d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être évalués après le traitement initial. L'hydratation, l'alcalinisation des urines et la prophylaxie par allopurinol pour prévenir l'hyperuricémie peuvent minimiser les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs/sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués (comme le vaccin contre la fièvre jaune) chez les patients immunodéprimés par des agents de chimiothérapie, dont l'idarubicine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'idarubicine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être réduite.

Système reproducteur

Les hommes traités par chlorhydrate d'idarubicine sont invités à prendre des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et, si approprié et disponible, d'obtenir des conseils sur la conservation du sperme en raison de la possibilité d'infertilité irréversible provoquée par le traitement .

Autre

Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des cas de thrombophlébite et d'événements thromboemboliques, y compris une embolie pulmonaire, ont été rapportés avec l'idarubicine.

Les patients doivent être informés que ce médicament peut provoquer une coloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours après l'administration.