Инструкция по применению - Заведос

— острый нелимфобластный или миелобластный лейкоз у взрослых (терапия первой линии для индукции ремиссии, а также при рецидивах или резистентных случаях);

— острый лимфобластный лейкоз у взрослых и детей (терапия второй линии);

— распространенный рак молочной железы (при неэффективности химиотерапии первой линии, не включающей в себя антрациклины).

Противоопухолевый препарат из группы антрациклиновых антибиотиков. Идарубицин, встраиваясь в молекулу ДНК, взаимодействует с топоизомеразой II и ингибирует синтез нуклеиновых кислот. Идарубицин обладает высокой липофильностью и характеризуется более высокой скоростью проникновения в клетки по сравнению с доксорубицином и даунорубицином.

Основной метаболит идарубицина - идарубицинол обладает противоопухолевой активностью и имеет менее выраженную кардиотоксичность, чем идарубицин.

Всасывание

При приеме внутрь абсорбция высокая. Время достижения C_max - 2-4 ч. Биодоступность - 18-39%. При в/в введении C_max достигается в течение нескольких минут.

Распределение

Захват идарубицина ядросодержащими клетками крови и костного мозга у больных лейкозами идет очень быстро и практически совпадает с его появлением в плазме крови. Концентрации идарубицина и идарубицинола в ядросодержащих клетках крови и костного мозга более чем в 100-200 раз превышают соответствующие концентрации в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Идарубицин быстро метаболизируется до активного метаболита идарубицинола.

Выводится, в основном, в виде идарубицинола с желчью, а также с мочой в неизмененном виде (1-2%) и в виде идарубицинола (4.6%).

Т_1/2 идарубицина после приема внутрь составляет 10-35 ч, после в/в введения - 11-25 ч. Идарубицинол характеризуется более длительным Т_1/2 - 33-60 ч при приеме внутрь и 41-69 ч - при в/в введении. Скорость выведения идарубицина и идарубицинола из плазмы крови и клеток практически совпадает (терминальный Т_1/2 идарубицина из клеток составляет около 15 ч, а идарубицинола - около 72 ч).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: флебиты, тромбофлебиты и тромбоэмболия, в т.ч. эмболия легочной артерии. Проявлением ранней (острой) кардиотоксичности является синусовая тахикардия и/или изменения на ЭКГ (неспецифические изменения сегмента ST или зубца T). Также могут отмечаться тахиаритмии, включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию, брадикардия, AV-блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми и не требуют отмены терапии Заведосом. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность обычно отмечается во время последних курсов терапии или через несколько месяцев или лет после завершения терапии. Поздняя кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (одышка, отек легких, гипостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также может отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни застойная сердечная недостаточность, которая ограничивает суммарную дозу препарата.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Число нейтрофилов и тромбоцитов обычно достигает наиболее низких значений к 10-14 дню после введения препарата, восстановление картины крови наблюдается в течение третьей недели. Дозозависимая обратимая лейкопения и нейтропения являются проявлением токсичности, которая ограничивает дозу препарата. Клиническим проявлением тяжелой миелосупрессии могут быть озноб, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, геморрагии и гипоксия тканей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, дегидратация, мукозит, стоматит, эзофагит, боль в животе, изжога, эрозии/язвы слизистой оболочки ЖКТ, диарея, колиты (в т.ч. нейтропенический энтероколит с перфорацией), повышение активности печеночных ферментов и увеличение уровня билирубина. Редко на фоне приема препарата внутрь наблюдалось развитие тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (перфорация, кровотечение).

Со стороны мочевыделительной системы: красное окрашивание мочи в течение 1-2 дней после приема препарата.

Дерматологические реакции: алопеция, сыпь, зуд, гиперпигментация кожи и ногтей, гиперчувствительность облученной кожи ("ответная реакция на облучение"), крапивница и периферическая эритема.

Аллергические реакции: приливы жара к лицу, анафилаксия.

Местные реакции: при попадании препарата под кожу - образование волдырей, тяжелый целлюлит, некроз окружающих мягких тканей.

Прочие: гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток ("синдром лизиса опухоли"), вторичный лейкоз с или без прелейкемической фазы (чаще всего наблюдается при применении антрациклинов в комбинации с нарушающими структуру ДНК противоопухолевыми средствами) с латентным периодом от 1 до 3 лет.

— выраженная печеночная или почечная недостаточность;

— выраженная сердечная недостаточность;

— недавно перенесенный инфаркт миокарда;

— клинически значимые аритмии;

— стойкая миелосупрессия;

— предшествующая терапия с применением максимальных кумулятивных доз идарубицина и/или других антрациклинов или антрацендионов;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к идарубицину и/или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам.

С осторожностью следует назначать препарат при миокардите, ветряной оспе, опоясывающем лишае, подагре или уратном нефролитиазе (в анамнезе), инфекциях, лейкопении, тромбоцитопении, пациентам пожилого возраста (старше 60 лет).

Заведос противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациенты детородного возраста, получающие терапию препаратом Заведос, должны использовать надежные методы контрацепции.

При нарушениях функции почек пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови дозу Заведоса необходимо уменьшить или отменить терапию препаратом.

Противопоказание: выраженные нарушения функции печени

При нарушениях функции печени пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови дозу Заведоса необходимо уменьшить или отменить терапию препаратом. Если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 2 мг%, Заведос следует отменить; если уровень билирубина находится в пределах 1.2-2 мг% дозу Заведоса следует уменьшить на 50%.

Противопоказание: выраженные нарушения функции почек

Симптомы: проявления острой кардиотоксичности в первые 24 ч (поздняя кардиотоксичность может наблюдаться через несколько месяцев после передозировки антрациклинами) и тяжелая миелосупрессия (в течение 1-2 недель).

Лечение: проводят симптоматическую терапию.

Комбинированная химиотерапия с применением Заведоса и других препаратов аналогичного действия может привести к аддитивному токсическому эффекту, особенно в отношении системы кроветворения/костного мозга и ЖКТ.

Аддитивный миелосупрессивный эффект также может наблюдаться, если на фоне или за 2-3 недели до терапии Заведосом проводилась лучевая терапия.

Совместное применение с другими кардиотоксическими или сердечно-сосудистыми лекарственными средствами (например, блокаторами кальциевых каналов) требует проведения тщательного мониторинга функции сердца в течение всего периода лечения.

Изменение функции печени в результате сопутствующей терапии может нарушить метаболизм идарубицина, а также его фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или увеличить его токсичность.

При совместном применении с урикозурическими препаратами повышается риск развития нефропатии.

Фармацевтическое взаимодействие.

Заведос нельзя смешивать с другими препаратами. Фармацевтически несовместим с любыми растворами с щелочным значением pH - происходит разрушение идарубицина.

Препарат нельзя смешивать с гепарином из-за возможного образования осадка.

Заведос должен применяться только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитотоксической химиотерапии.

Перед началом применения препарата Заведос следует убедиться в отсутствии у пациента признаков острой токсичности (стоматит, нейтропения, тромбоцитопения, генерализованные инфекции), возникшей в результате предшествующей терапии цитотоксическими препаратами.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить тщательный контроль картины периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы.

Для снижения риска возникновения тяжелого токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии Заведосом проводить регулярный мониторинг его функции (с применением одной и той же методики оценки на протяжении всего периода наблюдения), включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ-мониторинг. Мониторинг функции сердца должен быть особенно тщательным у пациентов с факторами риска, а также у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы антрациклинов. При обнаружении признаков кардиотоксичности лечение Заведосом следует немедленно прекратить. К факторам риска развития кардиотоксичности относятся сердечно-сосудистые заболевания в активной или скрытой фазе, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия области средостения или перикардиальной области, предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение других препаратов, подавляющих сократительную способность сердца. Однако кардиотоксичность вследствие применения препарата может развиться и при более низких кумулятивных дозах и вне зависимости от наличия или отсутствия факторов риска развития кардиотоксичности. Предполагается, что токсичность идарубицина и других антрациклинов и антрацендионов носит аддитивный характер.

Предельных кумулятивных доз Заведоса при в/в введении и приеме внутрь пока не установлено. Сообщалось о случаях развития кардиомиопатии примерно у 5% пациентов при в/в введении кумулятивной дозы, равной 150-290 мг/м². Имеющиеся данные о пациентах, принимавших Заведос внутрь в общей кумулятивной дозе до 400 мг/м² предполагают низкую вероятность развития кардиотоксичности.

Поскольку нарушение функций печени и/или почек может повлиять на распределение идарубицина, до и во время лечения необходимо проводить контроль функции печени и почек (с определением уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови).

Перед назначением капсул Заведоса пациентам с повышенным риском развития кровотечения и/или перфорации ЖКТ, следует оценить соотношение предполагаемой пользы от применения препарата и риска развития осложнений.

Пациенты, принимающие Заведос внутрь, должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку возможно развитие желудочно-кишечных кровотечений и тяжелого повреждения слизистой оболочки ЖКТ.

В связи с возможным развитием гиперурикемии во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция, фосфатов и креатинина в сыворотке крови. Проведение профилактических мероприятий (гидратация, ощелачивание мочи, прием аллопуринола) позволяет свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

После введения в вены малого диаметра или после повторной инъекции в одну и ту же вену может развиться флебосклероз. Риск возникновения флебита/тромбофлебита в месте инъекции может быть снижен при строгом следовании рекомендациям по введению препарата.

При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы.

При работе с препаратом Заведос необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами.

При случайном попадании препарата на кожу следует немедленно смыть его большим количеством воды с мылом или раствором натрия бикарбоната; при случайном попадании препарата в глаза - промыть глаза большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором натрия гипохлорита (содержащим 1% хлора).