Résumé des caractéristiques du médicament - INDOMETACINE

1 suppositoire de 100mg par jour. La posologie peut exceptionnellement atteindre 2 suppositoires (200 mg d’indométacine) par jour, notamment en cas d’arthrites micro cristallines : 150 à 200mg/jour d’indométacine en doses fractionnées jusqu’à disparition de la crise. Une diminution des doses doit être envisagée chez le sujet âgé et chez l’insuffisant rénal.

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire de l’indométacine, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'adulte (plus de 15 ans), au :

traitement symptomatique au long cours : des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, de certaines arthroses invalidantes et douloureuses ; traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës de : rhumatismes abarticulaires (péri-arthrites scapulo-humérale, tendinites, bursites), arthrites microcristallines, radiculalgies sévères, arthroses.

L’indométacine est un anti-inflammatoire non stéroïdien, appartenant au groupe des indoliques et possède les propriétés suivantes :

activité antalgique, activité anti-inflammatoire, activité antipyrétique, inhibition des fonctions plaquettaires.

L’ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Absorption

La biodisponibilité relative des suppositoires par rapport aux gélules est de 80 à 90%

Distribution

La demi-vie plasmatique varie de 2,6 à 11,2 heures.

L’indométacine passe dans le liquide synovial (à l’état d’équilibre le rapport concentration synoviale/sérique est supérieur à 1), le placenta, le lait maternel et à travers la barrière hémato-encéphalique.

La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90%.

Métabolisation et excrétion

Tous les métabolites de l’indométacine sont sous forme non conjuguée.

Environ 60% d’une dose orale sont retrouvés dans les urines (indométacine et dérivés), 33% dans les selles.

Sujet âgé (cf. chapitre précautions d’emploi)

L’absorption n’est pas modifiée par l’âge.

L’excrétion rénale décroît avec l’âge.

Les aliments :

ils diminuent le taux d’absorption, mais pas la biodisponibilité. Le pic plasmatique est alors moindre et retardé.

Effets gastro-intestinaux :

ont été surtout rapportés des troubles gastro-intestinaux à type d'épigastralgies, souvent légères ou modérées, de nausées, de vomissements, diarrhées, constipation ; rarement peuvent apparaître, des ulcérations isolées ou multiples du tube digestif parfois responsables de sténoses ou d’occlusions, des hémorragies gastro-intestinales et/ou de perforations. Ces hémorragies digestives sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée. Risque de toxicité locale (liée à la voie d’administration et à la présence de butylhydroxyanisole et de butylhydroxytoluène), d’autant plus fréquente et intense que la durée du traitement par suppositoire est prolongée : brûlures ou irritations rectales, douleurs, prurit, ténesme, rectite, rectorragies. Des travaux (par la méthode des hématies marquées au chrome 51) ont montré que les pertes sanguines digestives observées sont moindre sous indométacine à la posologie orale de 50 mg quatre fois par jour, que sous acide acétylsalicylique à la posologie orale de 600 mg quatre fois par jour. Exacerbation des douleurs abdominales chez les sujets préalablement atteints de colite ulcéreuse.

Réactions d'hypersensibilité :

dermatologique : rash cutané, urticaire, prurit, dermite exfoliatrice, angéite, érythème noueux, érythème polymorphe, syndrome de Stevens- Johnson, Syndrome de Lyell ;

exceptionnels cas de photosensibilisation,

respiratoire : asthme, détresse respiratoire aiguë, oedème pulmonaire, générales : oedème de Quincke, choc anaphylactique.

Effets sur le système nerveux central :

le plus souvent céphalées, vertiges, asthénie, peu fréquemment, confusion mentale, syncope, somnolence, insomnies, angoisse, convulsions, coma, neuropathie périphériques, mouvements involontaires, faiblesse musculaire, troubles psychiques avec délire, hallucinations, épisodes psychotiques. plus rarement paresthésies, dysarthrie, aggravation d’épilepsie et de maladie de Parkinson.

Le plus souvent transitoires ou disparaissant après réduction de la posologie, ces manifestations nécessitent parfois l’arrêt du traitement.

Effets indésirables oculaires:

rares, à type de douleurs orbitaires et péri-orbitaires, diplopie, brouillard visuel pouvant révéler des anomalies rétiniennes (y compris de la macula) ou des dépôts cornéens.

Autres :

alopécie, des réactions rénales : protéinurie, élévation de la créatinine, syndrome néphrotique, néphrite interstitielle, insuffisance rénale parfois aiguë et sévère, oligurie, hématurie. survenue possible d’œdèmes périphériques légers, chez les patients dont la fonction cardiaque est compromise ;

rarement, élévation de la pression artérielle, tachycardie, douleur thoracique, arythmie, palpitations, hypotension, insuffisance cardiaque congestive,

modifications des seins (augmentation du volume et de la sensibilité) ou gynécomastie, saignements vaginaux, troubles de l’audition, surdité rarement, flush, hypersudation, fièvre, épistaxis.

Quelques modifications biologiques ont pu être observées :

hématologiques : leucopénie, thrombocytopénie, aplasie médullaire, anémie par saignement ou anémie hémolytique ;

rarement, agranulocytose et hypoplasie médullaire,

hépatiques : rarement, anomalies biologiques avec ictère et hépatites, quelques décès ont été rapportés. métaboliques: hyperglycémie, glycosurie, hyperkaliémie.

En raison de la présence de butylhydroxyanisole (E320) et de butylhydroxytoluène (E321), risque d’eczéma de contact, irritation des muqueuses.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

au delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) (Cf. 4.6 Grossesse et Allaitement), antécédent d’allergie ou d’asthme déclenché par la prise de ce médicament ou de substances d'activité proche telles que autres AINS, aspirine, antécédent d’allergie à l’un des excipients, ulcère gastro-duodénal en évolution, hémorragie gastro-intestinale, insuffisance hépato-cellulaire sévère, insuffisance rénale sévère, insuffisance cardiaque sévère non contrôlée, antécédents récents de rectite ou de rectorragie (contre-indication liée à la voie d’administration), enfant de moins de 15 ans.

Grossesse

Aspect malformatif: 1^er trimestre

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène.

En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur 2 espèces.

Dans l’espèce humaine, aucun effet malformatif particulier, lié à une administration au cours du 1^er trimestre de la grossesse, n’a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l’absence de risque.

Aspect foetotoxique et néonatal: 2^ème et 3^ème trimestre

Il s’agit d’une toxicité de classe concernant tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines.

L’administration pendant le 2^ème et le 3^ème trimestre expose à:

une atteinte fonctionnelle rénale: in utero pouvant s’observer dès 12 semaines d’aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale): oligoamnios (le plus souvent réversible à l’arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d’une exposition prolongée. à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d’exposition tardive et prolongée (avec un risque d’hyperkaliémie sévère retardée). un risque d’atteinte cardiopulmonaire:

Constriction partielle ou complète in utero du canal artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d’autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

un risque d’allongement du temps de saignement pour la mère et l’enfant.

En conséquence:

Jusqu’à 12 semaines d’aménorrhée: l’utilisation de ce médicament ne doit être envisagée que si nécessaire. Entre 12 et 24 semaines d’aménorrhée (entre le début de la diurèse fœtaleet 5 mois révolus): une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée. Au delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois révolus): toute prise même ponctuelle est contre-indiquée (cf. 4.3 Contre Indication). Une prise par mégarde au delà de 24 semaines d’aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d’exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d’élimination de la molécule.

Allaitement

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d’éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Signes cliniques d’un surdosage:

nausées, vomissements, céphalées intenses, vertiges, confusion mentale avec désorientation, asthénie, paresthésies, convulsions.

Conduite à tenir:

Bien que la forme suppositoire limite les risques de surdosage, un transfert en milieu hospitalier est nécessaire.

Risque lié à l’hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d’une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les inhibiteurs de l’angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d’une hyperkaliémie peut dépendre de l’existence de facteurs co-associés.

Ce risque est majoré en cas d’association des médicaments suscités.

Risque lié à l’effet antiagrégant plaquettaire

Plusieurs substances sont impliquées dans les interactions, du fait de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires : l’aspirine et les AINS, la ticlopidine et le clopidrogel, le tirofiban, l’eptifibatide et l’abciximab, l’iloprost.

L’utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à l’héparine, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques et doit faire l’objet d’une surveillance régulière, clinique et biologique.

L'administration simultanée d’indométacine avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

Associations déconseillées

+Autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses) :

Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).

+Anticoagulants oraux :

Augmentation du risque hémorragique de l’anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

+Héparines :

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Surveillance clinique régulière. Ne pas dépasser quelques jours de traitement par les AINS.

+Diflunisal :

Hémorragies digestives fatales avec augmentation des concentrations plasmatiques d’indométacine (compétition enzymatique au niveau de la glucuroconjuguaison).

+ Lithium :

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l’association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l’association et après l’arrêt de l’AINS.

+Méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine) :

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate ( diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l’angiotensine II :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales).

Par ailleurs, réduction de l’effet anti-hypertenseur pour les IEC et les inhibiteurs de l’angiotensine II.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures à 15 mg/semaine) :

Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé;

Associations à prendre en compte

+ Autres anti-agrégants plaquettaires (ticlopidine, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide et abciximab, iloprost) :

Augmentation du risque hémorragique.

+ Héparines à doses prophylactiques (en dehors du sujet âgé):

Augmentation du risque hémorragique.

+Bêta-bloquants :

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).

+Ciclosporine, tacrolimus :

Risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

+Dispositif intra-utérin :

Risque (controversé) de diminution d’efficacité du dispositif intra-utérin.

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une urticaire, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d’aspirine et/ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens plus élevé que le reste de la population.

L’administration de cette spécialité peut entraîner une crise d’asthme.

Les hémorragies gastro-intestinales ou les ulcères/perforations peuvent se produire à n’importe quel moment en cours de traitement sans qu’il y ait nécessairement de signes avant-coureurs ou d’antécédents. Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel ou présentant des troubles de la fonction plaquettaire ainsi que chez le malade soumis à un traitement anticoagulant (cf. chapitre interactions médicamenteuses).

En cas d’hémorragie gastro-intestinale ou d’ulcère, interrompre immédiatement le traitement.

Lors de la prescription, le médecin devra prendre en compte le fait que des cas d’infertilité secondaire anovulatoire par non rupture du follicule de De Graaf, réversibles à l’arrêt du traitement, ont été décrits chez les patientes traitées au long cours par certains inhibiteurs de synthèse des prostaglandines. La prescription d’indométacine n’est pas recommandée pour le traitement des affections rhumatologiques ou post-traumatiques spontanément régressives ou peu invalidantes. Ce médicament contient des excipients (butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluène) irritants pour les muqueuses. Ce médicament existe sous d’autres dosages et autres formes pharmaceutiques qui peuvent être plus adaptés. L’indométacine sera administrée avec prudence et sous surveillance particulière chez les malades ayant des antécédents digestifs (ulcère gastro-duodénal, hernie hiatale, hémorragie digestive...); En cas de troubles de l’hémostase, utiliser avec précaution l’indométacine, surveillance biologique accrue ; Utiliser avec précaution en cas de troubles psychiques, d’épilepsie, de maladie de Parkinson, l’indométacine pourrait dans certains cas aggraver ces affections ; Comme l’indométacine et ses métabolites sont éliminés en grande partie dans les urines par filtration glomérulaire, l’indométacine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est perturbée ; le contrôle de la créatinine est recommandé. Des doses les plus faibles possible doivent être utilisées chez ces patients, ainsi que chez les sujets âgés ; En début de traitement, une surveillance attentive du volume de la diurèse et de la fonction rénale est nécessaire chez les malades insuffisants cardiaques, hépatiques et rénaux chroniques, chez les patients prenant un diurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné une hypovolémie, et particulièrement chez les sujets âgés ; Lors d’un traitement prolongé, il est conseillé de faire des examens ophtalmologiques périodiques car des anomalies rétiniennes y compris de la macula et des dépôts cornéens ont été signalés, imposant l’arrêt du traitement . Une sensation de brouillard visuel est un symptôme d’alerte ; Une surveillance attentive de la fonction hépatique est nécessaire, notamment chez les patients porteurs d’anomalies des tests hépatiques, l’aggravation ou la persistance des modifications du bilan hépatique imposent l’arrêt du traitement. En cas de céphalées persistantes malgré la diminution des doses, arrêter le traitement ; Test à la dexaméthasone : des faux négatifs ont été rapportés chez des patients traités par indométacine. Les résultats de ces tests doivent donc être interprétés avec prudence chez ces patients.