Résumé des caractéristiques du médicament - LAMOTRIGINE

Epilepsie

Adultes et adolescents âgés de 13 ans et plus

Traitement en monothérapie ou en association des épilepsies partielles et généralisées, incluant les crises tonico-cloniques.

Crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut. LAMOTRIGINE MYLAN est administré en association à un autre traitement mais peut être l'anti-épileptique (AE) de première intention dans le syndrome de Lennox-Gastaut.

Enfants et adolescents de 2 à 12 ans

Traitement en association des épilepsies partielles et généralisées, incluant les crises tonico-cloniques et les crises associées à un syndrome de Lennox-Gastaut.

Traitement en monothérapie des absences typiques.

Troubles bipolaires

Adultes âgés de 18 ans et plus

Prévention des épisodes dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I et qui ont une prédominance d'épisodes dépressifs .

LAMOTRIGINE MYLAN n'est pas indiqué dans le traitement aigu des épisodes maniaques ou dépressifs.

Dans les tests conçus pour évaluer les effets des médicaments sur le système nerveux central, les résultats obtenus en utilisant une dose de 240 mg de lamotrigine administrée à des volontaires sains n'ont pas différé du placebo, tandis qu'à la fois 1000 mg de phénytoïne et 10 mg de diazépam ont chacun atteint significativement la coordination motrice visuelle fine et les mouvements oculaires, augmenté le balancement du corps et produit des effets sédatifs subjectifs.

Dans une autre étude, des doses orales uniques de 600 mg de carbamazépine ont significativement atteint la coordination motrice visuelle fine et les mouvements oculaires, tout en augmentant le balancement du corps et le rythme cardiaque, alors que les résultats avec des doses de lamotrigine de 150 mg et 300 mg n'ont pas différé du placebo.

Absorption

La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée au niveau gastro-intestinal avec un effet de premier passage hépatique négligeable. Le pic plasmatique est atteint environ 2,5 heures après l'administration orale du produit. La nourriture retarde légèrement le pic de concentration plasmatique mais sans modifier la quantité absorbée.

Il existe une grande variation inter-individuelle des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre mais les concentrations pour un même individu varient un peu.

Distribution

Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%; il est peu probable qu'un déplacement de la liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques entraîne un effet toxique.

Le volume de distribution est de 0,92 à 1,22 l/kg.

Métabolisme

Les UDP-glucuronyltransférases ont été identifiées comme les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.

La lamotrigine induit son propre métabolisme de façon modérée et dose-dépendante.

D'autre part, la lamotrigine ne semble pas affecter la pharmacocinétique des autres AEs et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont peu probables.

Elimination

La clairance plasmatique apparente chez le sujet sain est d'environ 30 ml/min. La clairance de la lamotrigine est initialement métabolique avec l'élimination consécutive de dérivés glucuronoconjugués dans les urines. Moins de 10 % sont excrétés inchangés dans les urines. Seulement 2 % environ des métabolites sont excrétés dans les fèces.

La clairance et la demi-vie d'élimination sont indépendantes de la dose administrée. La demi-vie plasmatique apparente chez le sujet sain est estimée à approximativement 33 heures (valeurs limites allant de 14 à 103 heures). Dans une étude chez des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la clairance apparente moyenne a été réduite de 32 % par rapport au groupe contrôle, mais les valeurs sont restées dans les valeurs limites de la population générale.

La demi-vie de la lamotrigine est grandement affectée par les co-médications. La demi-vie moyenne est réduite approximativement à 14 heures avec des inducteurs de la glucuronisation comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à 70 heures en moyenne quand la lamotrigine est administrée avec du valproate seul .

Linéarité

La pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, correspondant à la plus haute dose unitaire testée.

Populations spéciales

Enfants

La clairance ajustée au poids du corps est plus grande chez les enfants que chez les adultes avec les valeurs les plus élevées chez les enfants de moins 5 ans. La demi-vie est généralement plus courte chez les enfants que chez les adultes avec une valeur moyenne d'approximativement 7 heures quand elle est administrée avec des médicaments inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à des valeurs moyennes de 45 à 50 heures quand elle est administrée avec du valproate seul .

Nourrissons âgés de 2 à 26 mois

Chez 143 patients âgés de 2 à 26 mois, pesant de 3 à 16 kg, la clairance a été diminuée par rapport aux enfants plus âgés de même poids corporel, recevant des doses orales par kg de poids corporel semblables à celles utilisées pour des enfants âgés de plus de 2 ans. La demi-vie moyenne a été estimée à 23 heures chez les nourrissons de moins de 26 mois traités concomitamment par inducteur enzymatique, à 136 heures lors de la co administration avec le valproate et à 38 heures chez les sujets traités sans inducteur/inhibiteur enzymatique associé. La variabilité inter-individuelle de la clairance orale a été élevée dans le groupe de patients de 2 à 26 mois (47%).

Les taux prévisibles de concentration sérique chez les nourrissons de 2 à 26 mois se sont généralement situés dans le même intervalle que ceux des enfants plus âgés, bien que des taux plus élevés de C_max puissent être observés chez certains enfants avec un poids inférieur à 10 kg.

Sujets âgés

Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients épileptiques jeunes et âgés ayant participé aux mêmes essais cliniques, montrent que la clairance de la lamotrigine n'est pas modifiée de façon cliniquement significative. Après administration de doses uniques, la clairance apparente diminue de 12 % et passe de 35 ml/min chez les patients de 20 ans à 31 ml/min chez les patients de 70 ans. Après un traitement de 48 semaines, elle diminue de 10% et passe de 41 ml/min chez les patients jeunes à 37 ml/min chez les patients âgés. De plus, les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine ont été étudiés chez 12 sujets âgés sains après l'administration d'une dose unique de 150 mg.

La clairance moyenne chez les patients âgés (0,39 ml/min/kg) se situe dans l'intervalle des valeurs moyennes de clairance (0,31 à 0,65 ml/min/kg) obtenues au cours de 9 essais réalisés chez des adultes non-âgés, après administration d'une dose unique allant de 30 à 450 mg.

Insuffisants rénaux

Douze volontaires atteints d'insuffisance rénale chronique, et six autres sujets sous hémodialyse ont chacun reçu une dose unique de 100 mg de lamotrigine. Les clairances moyennes ont été de 0,42 mL/min/kg (insuffisance rénale chronique), 0,33 mL/min/kg (entre les hémodialyses) et 1,57 mL/min/kg (pendant l'hémodialyse), comparées à 0,58 mL/min/kg chez les volontaires sains. Les demi-vies plasmatiques moyennes ont été de 42,9 heures (insuffisance rénale chronique), 57,4 heures (entre les hémodialyses) et 13,0 heures (pendant l'hémodialyse), comparées à 26,2 heures chez les volontaires sains.

En moyenne, environ 20 % (valeurs limites = 5,6 à 35,1) de la quantité totale de lamotrigine présente dans l'organisme a été éliminé pendant une session d'hémodialyse de 4 heures. Pour cette population de patients, les doses initiales de lamotrigine doivent se baser sur les prises concomitantes de médicaments du patient; des doses d'entretien réduites peuvent être efficaces pour les patients ayant une insuffisance rénale fonctionnelle significative .

Insuffisants hépatiques

Une étude de pharmacocinétique en dose-unique a été réalisée chez 24 sujets ayant une insuffisance hépatique d'intensité variable et chez 12 volontaires sains faisant office de contrôle. La clairance apparente médiane de la lamotrigine a été de 0,31, 0,24 et 0,1 ml/min/kg chez des patients ayant respectivement une insuffisance hépatique de grade A, B ou C (Child-Pugh Classification) et de 0,34 ml/min/kg chez les volontaires sains de contrôle. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la posologie initiale, l'escalade de doses et la posologie d'entretien devraient généralement être réduites .

Les effets indésirables ont été divisés en deux sections spécifiques une pour l'épilepsie et une pour les troubles bipolaires sur la base des données actuellement disponibles. Cependant, les deux sections doivent être consultées lorsque l'on considère le profil global de tolérance de la lamotrigine.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), indéterminée (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Epilepsie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : anomalies hématologiques incluant neutropénies, leucopénies, anémies, thrombopénies, pancytopénies, anémies aplasiques, agranulocytoses.

Indéterminée : adénopathie.

Les anomalies hématologiques et les adénopathies peuvent être ou non associées à un syndrome d'hypersensibilité (voir Affections du système immunitaire**).

Affections du système immunitaire

Très rare : syndrome d'hypersensibilité** (incluant des symptômes comme fièvre, adénopathies, œdème de la face, anomalies hématologiques et hépatiques, coagulation intra-vasculaire disséminée, défaillance multi-viscérale).

**Des éruptions cutanées ont également été rapportées dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à un tableau variable de symptômes systémiques incluant fièvre, adénopathies, œdèmes de la face et anomalies hématologiques et hépatiques. Le syndrome d'expression clinique variable peut, rarement, conduire à une coagulation intra vasculaire disséminée et à une défaillance multi-viscérale. Il est important de noter que des réactions précoces d'hypersensibilité (par exemple fièvre, adénopathies) peuvent être observées alors qu'une éruption cutanée n'est pas évidente. Si ces signes et symptômes surviennent, le patient doit alors être immédiatement examiné et la lamotrigine interrompue si une autre étiologie ne peut être établie.

Affections psychiatriques

Fréquent : agressivité, irritabilité.

Très rare : confusion, hallucinations, tics.

Affections du système nerveux

Durant les essais cliniques en monothérapie :

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : somnolence, sensations vertigineuses, tremblements, insomnie.

Peu fréquent : ataxie.

Rare : nystagmus.

Durant d'autres essais cliniques :

Très fréquent : somnolence, ataxie, sensations vertigineuses, céphalées.

Fréquent : nystagmus, tremblements, insomnie.

Très rare : agitation, instabilité, mouvements anormaux, aggravation de la maladie de Parkinson, syndrome extrapyramidal, choréoathétose, augmentation de la fréquence des crises.

Indéterminée : méningite aseptique.

Des cas d'aggravation de symptômes parkinsoniens liés à la lamotrigine ont été rapportés chez des patients ayant une maladie de Parkinson préexistante, des effets extrapyramidaux et des choréoathétoses ont également été rapportés de façon isolée chez des patients n'ayant pas cette pathologie sous-jacente.

Affections oculaires

Durant les essais cliniques en monothérapie :

Peu fréquent : diplopie, vision floue.

Durant d'autres essais cliniques :

Très fréquent : diplopie, vision floue.

Rare : conjonctivite.

Affections gastro-intestinales

Durant les essais cliniques en monothérapie :

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée.

Durant d'autres essais cliniques :

Très fréquent : nausées, vomissements.

Fréquent : diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Très rare : insuffisance hépatique, dysfonctionnement hépatique, augmentations des valeurs des tests hépatiques.

Un dysfonctionnement hépatique survient généralement en association avec des réactions d'hypersensibilité mais des cas isolés ont été rapportés sans signe manifeste d'hypersensibilité.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : éruptions cutanées.

Rare : syndrome de Stevens-Johnson.

Très rare : nécrolyse épidermique toxique.

Dans des essais cliniques en double aveugle, en association chez des adultes, les éruptions cutanées sont survenues chez plus de 10 % des patients traités par la lamotrigine et chez 5 % des patients sous placebo. Les éruptions cutanées ont provoqué l'arrêt du traitement chez 2 % des patients.

Les éruptions cutanées sont habituellement maculo-papuleuses, apparaissent généralement dans les huit semaines suivant l'instauration du traitement et se résolvent à l'arrêt de lamotrigine .

Des éruptions cutanées graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, incluant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell) ont été rapportées. Bien que la majorité guérisse à l'arrêt du traitement par la lamotrigine, quelques patients ont des séquelles irréversibles et il y a eu de rares cas de décès associés .

Le risque global d'éruptions cutanées, semble être fortement lié à :

des doses initiales de lamotrigine élevées et dépassant le schéma d'escalade de dose recommandée ,

l'utilisation concomitante de valproate .

Des éruptions cutanées ont également été rapportées dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à un tableau variable de symptômes systémiques (voir Affections du système immunitaire **).

Affections musculo squelettiques et systémiques

Très rare : réactions type lupus.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : fatigue.

Troubles bipolaires

Les effets indésirables ci-dessous doivent être considérés parallèlement à ceux observés dans l'épilepsie pour un profil de tolérance global de la lamotrigine.

Affections du système nerveux

Durant les essais cliniques dans les troubles bipolaires :

Très fréquent : céphalées.

Fréquent : agitation, somnolence, sensations vertigineuses.

Affections gastro-intestinales

Durant les essais cliniques dans les troubles bipolaires :

Fréquent : sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Durant les essais cliniques dans les troubles bipolaires :

Très fréquent : éruption cutanée.

Rare : syndrome de Stevens-Johnson.

Lorsque l'on prend en compte tous les essais cliniques avec la lamotrigine dans les troubles bipolaires (contrôlés et non contrôlés), les éruptions cutanées sont survenues chez 12 % des patients traités par la lamotrigine. Tandis que dans les essais cliniques contrôlés chez des patients bipolaires, les éruptions cutanées sont survenues chez 8 % des patients prenant de la lamotrigine et chez 6 % des patients prenant du placebo.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Durant les essais cliniques dans les troubles bipolaires :

Fréquent : arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Durant les essais cliniques dans les troubles bipolaires :

Fréquent : douleur, douleur du dos.

F. Antécédents d'hypersensibilité à la lamotrigine ou à l'un des composants de la spécialité G. Enfants de moins de 2 ans en l'absence de données suffisantes dans cette classe d'âge H. Allaitement I. En association avec le millepertuis.

Ce médicament est généralement déconseillé dans l'insuffisance hépatique sévère.

De plus, ce médicament dosé à 50 mg est conditionné sous la forme LAMotrigine saint germain premier mois de traitement, comprimé et n'est donc pas adapté :

Risque lié aux antiépileptiques en général

Un avis spécialisé doit être donné aux femmes épileptiques en âge de procréer. Le traitement par antiépileptique doit être réévalué lorsqu'une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut entraîner la réapparition de crises dont les conséquences pour la mère et le fœtus peuvent être graves.

La monothérapie doit être préférée chaque fois que cela est possible car une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie. Le risque de malformations congénitales lié à la polythérapie varie en fonction des antiépileptiques co-administrés.

Risque lié à la lamotrigine

Grossesse

L'analyse d'un nombre élevé de données chez les femmes enceintes exposées à la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse (plus de 8700) n'a pas mis en évidence d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales majeures, y compris les fentes labio-palatines. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur le développement .

Si un traitement par lamotrigine est considéré comme nécessaire durant la grossesse, la dose thérapeutique la plus faible est recommandée.

La lamotrigine a un léger effet inhibiteur sur l'acide dihydrofolique réductase et pourrait par conséquent théoriquement conduire à un risque accru de préjudices embryofœtaux par diminution des taux d'acide folique . La prise d'acide folique doit être envisagée lorsqu'une grossesse est prévue et durant le début de la grossesse.

Les changements physiologiques durant la grossesse peuvent modifier les concentrations de lamotrigine et/ou son effet thérapeutique. Des cas de diminution des taux plasmatiques de lamotrigine durant la grossesse ont été rapportés avec un risque potentiel de perte de contrôle des crises. Après la naissance, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement avec un risque d'effets indésirables dose-dépendants. Par conséquent les concentrations sériques de lamotrigine doivent être surveillées avant, pendant et après la grossesse, tout comme rapidement après la naissance. Si nécessaire, la dose doit être adaptée pour maintenir la concentration sérique de la lamotrigine au même niveau que pendant la grossesse, ou adaptée à la réponse clinique. De plus, les effets indésirables dose dépendants doivent être surveillés après la naissance.

Allaitement

Il a été rapporté que la lamotrigine passe dans le lait maternel à des concentrations fortement variables, entraînant chez les nourrissons des taux en lamotrigine totaux allant jusqu'à environ 50 % de ceux de la mère. Par conséquent, chez les nourrissons allaités, les concentrations sériques de lamotrigine peuvent atteindre des taux auxquels des effets pharmacologiques peuvent survenir. Parmi un groupe restreint de nourrissons exposés à la lamotrigine via l'allaitement, aucun effet indésirable n'a été observé.

Les bénéfices potentiels de l'allaitement doivent être pesés face au risque potentiel de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson. Si une femme décide d'allaiter son enfant pendant qu'elle est traitée par lamotrigine, il faudra surveiller les effets indésirables chez le nourrisson.

Fertilité

Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet néfaste de la lamotrigine sur la fertilité .

Symptômes

L'ingestion de doses massives comprises entre 1,35 et 4 g a été rapportée chez plusieurs patients sans conséquences cliniques sévères. Les symptômes suivants ont été rapportés: nausées, vomissements, nystagmus, ataxie, céphalées.

Un patient a été admis à l'hôpital dans un coma depuis 8 à 12 heures après avoir ingéré une dose de lamotrigine entre 4 et 5 g, suivi d'une amélioration en 2 à 3 jours. Un autre patient a été retrouvé sans connaissance après avoir ingéré 5,6 g de lamotrigine. Une récupération de la conscience après 16 heures est survenue après un traitement par charbon activé.

Traitement

En cas de surdosage, les patients doivent être hospitalisés pour recevoir un traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique pourra être pratiqué.

Effets de la lamotrigine sur la pharmacocinétique d'autres principes actifs:

+ Antiépileptiques

Des effets indésirables sur le système nerveux tels que céphalées, nausées, vision floue, vertige, diplopie et ataxie ont été rapportés chez les patients traités par carbamazépine après introduction de la lamotrigine. Ces effets sont généralement réversibles après une réduction de la dose de carbamazépine. Si, chez quelques patients, les concentrations plasmatiques des autres antiépileptiques varient, des études contrôlées n'ont pas mis en évidence que la lamotrigine exerce une influence sur les concentrations plasmatiques des autres antiépileptiques associés. Les études in vitro suggèrent que la lamotrigine ne modifie pas la liaison aux protéines d'autres antiépileptiques.

+ Contraceptifs hormonaux

Dans un essai incluant 16 femmes volontaires, une dose de 300 mg de lamotrigine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol composant d'un contraceptif oral combiné. Une légère augmentation de la clairance du lévonorgestrel a été observée. Les dosages sériques de la FSH, la LH et de l'estradiol au cours de l'essai montrent des perturbations de l'activité hormonale ovarienne chez certaines femmes. Les conséquences de l'augmentation de la clairance de lévonorgestrel et des variations des taux sériques de FSH et LH sur l'activité ovulatoire ne sont pas déterminées . Les effets d'autres doses de lamotrigine non pas été étudiées et des études avec d'autres contraceptifs n'ont pas été réalisées.

Effets d'autres principes actifs sur la pharmacocinétique de la lamotrigine:

Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques hépatiques (carbamazépine, phénobarbitone et primidone) augmentent le métabolisme de la lamotrigine; une augmentation de la posologie peut être nécessaire .

Le valproate de sodium réduit le métabolisme de la lamotrigine par compétition avec les enzymes hépatiques. Les concentrations plasmatiques de la lamotrigine augmentent et la demi-vie est multipliée par 2.

Plusieurs cas de syndrome de Lyell ont été rapportés lors de l'association de la lamotrigine au valproate de sodium. Le valproate de sodium réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente les concentrations plasmatiques. L'association de la lamotrigine avec le valproate de sodium est déconseillée .

* Les autres contraceptifs oraux n'ont pas été étudiés, les mêmes effets peuvent être attendus.

** Dans une étude menée chez des adultes volontaires sains traités par 200 mg/j de lamotrigine et 1200 mg/j d'oxcarbazépine, l'intervalle de confiance de 90 % montre que les écarts se situaient entre - 22% et + 8% pour l'AUC (0-24). Cependant, dans d'autres études, chez certains patients et plus particulièrement chez les enfants, l'oxcarbazépine diminue de façon significative les concentrations plasmatiques de la lamotrigine et cette diminution est dose-dépendante. En cas d'association de l'oxcarbazépine à un traitement bien équilibré avec la lamotrigine, une surveillance clinique et biologique, particulièrement pour les enfants, est recommandée.

*** Dans une étude menée chez 10 hommes volontaires sains, il a été monté que la rifampicine augmente la clairance et réduit la demi-vie de la lamotrigine

+ Contraceptifs hormonaux

Une étude menée sur 16 femmes volontaires a montré que la clairance totale de la lamotrigine est augmentée approximativement d'un facteur 2 après administration de 30 mcg d'éthinylœstradiol associés à 150 mcg de lévonorgestrel, résultant d'une diminution de 52 % de l'AUC et d'une diminution de 39 % de la C_max. Les concentrations sériques en lamotrigine ont graduellement augmenté durant la semaine de privation avec des concentrations sériques observées à la fin de cette semaine environ deux fois plus élevées que celles observées durant la co-administration. Si l'efficacité de la lamotrigine est mise en doute après ajustement posologique, une autre méthode de contraception doit être proposée.

Une surveillance clinique doit être réalisée chez les femmes en cas d'instauration ou arrêt d'une contraception orale est à envisager.

+ Antipsychotiques

La pharmacocinétique du lithium après administration de 2 g de gluconate de lithium anhydre deux fois par jour pendant 6 jours à 20 volontaires sains n'a pas été altérée par la co-administration de 100 mg/j de lamotrigine.

Des doses multiples de bupropion per os n'ont pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la lamotrigine administrée en dose unique chez 12 volontaires; une légère augmentation de l'AUC du glucuronide de lamotrigine a été observée.

Les études in vitro indiquent que la formation du métabolite primaire de la lamotrigine, le 2-N-glucuronide, était peu affectée par la co-incubation avec l'amitriptyline, le bupropion, le clonazépam, l'halopéridol, ou le lorazépam. Les résultats des études réalisées à partir de microsomes hépatiques humains sur le métabolisme du Bufuralol suggèrent que la lamotrigine ne réduit pas la clairance des substances éliminées principalement par le cytochrome CYP2D6. Les résultats de l'expérimentation in vitro suggèrent également que la clairance de la lamotrigine est peu affectée par la clozapine, la fluoxétine, la phénelzine, la sertraline ou la trazodone. Cependant, la sertraline peut éventuellement augmenter la toxicité de la lamotrigine en augmentant ses concentrations plasmatiques.

+ Acide folique

Interaction avec le métabolisme de l'acide folique . L'utilisation prolongée de lamotrigine n'est pas responsable des modifications importantes de la concentration d'hémoglobine, du volume globulaire ou des concentrations plasmatiques (jusqu'à 1 an) ou intra érythrocytaire (jusqu'à 5 ans) de l'acide folique

ECG typique du syndrome de Brugada

Des anomalies arythmogènes du segment ST-T et un tracé d'ECG typique du syndrome de Brugada ont été rapportés chez des patients traités par lamotrigine. L'utilisation de la lamotrigine devrait être envisagée avec précaution chez des patients atteints du syndrome de Brugada.

Lympho-histiocytose hémophagocytaire (LHH)

Des cas de LHH ont été rapportés chez des patients traités par lamotrigine . La LHH est caractérisée par des signes et des symptômes tels que de la fièvre, une éruption cutanée, des symptômes neurologiques, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une cytopénie, une élévation du taux sérique de ferritine, une hypertriglycéridémie ainsi que des anomalies de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes surviennent généralement dans les 4 semaines suivant le début du traitement. La LHH peut menacer le pronostic vital.

Les patients doivent être informés des symptômes associés à la LHH et doivent consulter immédiatement un médecin s'ils présentent ces symptômes lors d'un traitement par lamotrigine.

Les signes et symptômes apparaissant chez les patients doivent être immédiatement évalués et le diagnostic d'une LHH doit être envisagé. Le traitement par lamotrigine doit être immédiatement interrompu à moins qu'une étiologie différente puisse être établie.

Eruption cutanée

Des effets indésirables cutanés ont été signalés, ils sont généralement survenus dans les 8 premières semaines après l'instauration du traitement par la lamotrigine.

Si la majorité des éruptions sont bénignes et transitoires, des éruptions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et un arrêt de la lamotrigine ont également été rapportées. Cela inclut des éruptions pouvant mettre en jeu le pronostic vital, comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique (NET)) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ; aussi appelé syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse .

Chez les adultes recrutés dans les essais utilisant les recommandations posologiques actuelles de la lamotrigine, l'incidence des éruptions cutanées graves est d'environ 1 pour 500 patients épileptiques. Environ la moitié de ces cas a été rapportée comme étant des syndromes de Stevens-Johnson (1 pour 1000). Dans les essais cliniques chez les patients atteints de troubles bipolaires, l'incidence des éruptions cutanées graves est d'environ 1 pour 1000.

Ce risque d'éruptions cutanées graves est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte. Les données disponibles issues de nombreux essais cliniques suggèrent que l'incidence des éruptions ayant conduit à une hospitalisation chez des enfants soit de l'ordre de 1 pour 300 à 1 pour 100.

Chez les enfants, l'aspect initial d'une éruption cutanée peut faire penser à une infection, les médecins doivent envisager l'éventualité d'une réaction au traitement par la lamotrigine chez les enfants développant des symptômes d'éruptions cutanées et de fièvre durant les huit premières semaines de traitement.

De plus, le risque global d'éruptions semble être fortement lié à :

des posologies initiales de lamotrigine élevées et dépassant le schéma d'escalade de dose recommandée du traitement par la lamotrigine ,

l'utilisation concomitante de valproate .

Des précautions sont également exigées lors du traitement de patients ayant des antécédents d'allergie ou d'éruptions avec d'autres AEs étant donné que la fréquence d'éruptions cutanées non sévères après un traitement par la lamotrigine a été environ trois fois plus élevée chez ces patients que chez ceux n'ayant pas de tels antécédents.

Tous les patients (adultes et enfants) qui développent une éruption doivent être rapidement évalués et LAMOTRIGINE SANDOZ doit être arrêtée immédiatement à moins que l'éruption ne soit clairement pas liée à la lamotrigine. Il est recommandé de ne pas réintroduire LAMOTRIGINE SANDOZ chez les patients l'ayant interrompu en raison d'une éruption associée à un traitement antérieur par la lamotrigine, à moins que le bénéfice potentiel ne dépasse clairement le risque.

Si le patient a développé un SSJ, une NET, ou un DRESS sous lamotrigine, le traitement avec de la lamotrigine ne devra jamais être repris chez ce patient.

L'éruption cutanée a également été rapportée dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à un tableau variable de symptômes systémiques incluant fièvre, adénopathies, œdèmes de la face et anomalies hématologiques et hépatiques et méningite aseptique . Le syndrome d'expression clinique variable peut, rarement, conduire à une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) et à une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que des réactions précoces d'hypersensibilité (par exemple fièvre, adénopathies) peuvent être observées alors qu'une éruption cutanée n'est pas évidente. Si ces signes et symptômes surviennent le patient doit alors être immédiatement examiné et LAMOTRIGINE SANDOZ interrompu si une autre étiologie ne peut être établie.

La méningite aseptique était réversible à l'arrêt du traitement dans la majorité des cas, mais était récurrente dans un certain nombre de cas lors d'une réexposition à la lamotrigine. La réexposition entrainait la réapparition rapide des symptômes qui étaient fréquemment plus sévères. La lamotrigine ne doit pas être réintroduite chez des patients l'ayant interrompue en raison d'une méningite aseptique due au traitement par la lamotrigine.

Aggravation clinique et risque suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la lamotrigine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Les patients atteints de troubles bipolaires peuvent avoir une aggravation de leurs symptômes dépressifs et/ou l'émergence d'idées ou comportements suicidaires qu'ils prennent ou non des médicaments pour les troubles bipolaires, y compris LAMOTRIGINE SANDOZ. De ce fait, les patients sous LAMOTRIGINE SANDOZ pour des troubles bipolaires doivent être étroitement surveillés pour toute aggravation clinique (incluant le développement de nouveaux symptômes) et pour des idées et comportements suicidaires, particulièrement à l'instauration du traitement, ou lors de modifications posologiques.

Certains patients, tels que ceux ayant des antécédents d'idées ou de comportements suicidaires, les jeunes adultes, et ceux exprimant un degré significatif d'idées suicidaires avant le début du traitement, peuvent être plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement.

Il faut envisager un changement du schéma posologique voire un éventuel arrêt du médicament, chez les patients ayant une aggravation clinique (incluant le développement de nouveaux symptômes) et/ou l'émergence d'idées/comportements suicidaires, particulièrement si ces symptômes sont sévères, surviennent brutalement ou ne faisaient pas partie des symptômes présentés par le patient.

Contraceptifs hormonaux

Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine

L'utilisation de l'association éthinylestradiol/lévonorgestrel (30 µg/150 µg) multiplie environ par 2 la clairance de la lamotrigine, entraînant une diminution des taux de lamotrigine . Une diminution des taux de lamotrigine a été associée à une perte de contrôle des crises. Après titration, une augmentation de la posologie d'entretien de la lamotrigine (jusqu'à 2 fois la dose initiale) sera nécessaire dans la plupart des cas pour atteindre la réponse thérapeutique maximale.

Lors de l'arrêt d'un contraceptif hormonal, la clairance de la lamotrigine peut être réduite de moitié.

Des augmentations de taux de la lamotrigine peuvent être associées à des effets indésirables dose dépendants. Les patients doivent être suivis en conséquence.

Chez les femmes ne prenant pas encore d'inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine et prenant un contraceptif hormonal qui inclut une semaine de traitement inactif (par exemple « une semaine sans prise de pilule ») des augmentations progressives et transitoires des taux de lamotrigine surviendront durant la semaine de traitement inactif . Ce type de variations des taux de lamotrigine peut être associé à des effets indésirables. Dans ce cas, il faut envisager, en première intention, l'utilisation d'une contraception n'incluant pas une semaine sans prise de pilule (par exemple, contraceptif hormonal continu ou méthodes non hormonales).

Les interactions entre la lamotrigine et d'autres contraceptifs oraux ou traitements hormonaux substitutifs n'ont pas été étudiées, bien qu'ils puissent affecter de la même façon les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.

Effets de la lamotrigine sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux

Une étude d'interaction chez 16 volontaires sains a montré une faible augmentation de la clairance du lévonorgestrel et des changements des taux de FSH et LH sériques lorsque la lamotrigine était administrée de façon concomitante à un contraceptif hormonal (association éthinylestradiol/lévonorgestrel). L'impact de ces changements sur l'activité ovulatoire ovarienne est inconnu. Cependant on ne peut exclure la possibilité que ces changements conduisent à une diminution de l'efficacité du contraceptif chez certaines patientes prenant des spécialités à base d'hormones avec un traitement par lamotrigine. Aussi les patientes doivent être informées de la nécessité de rapporter rapidement tout changement de leur cycle menstruel tel qu'un saignement imprévu.

Dihydrofolate réductase

La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase et pourrait donc interférer avec le métabolisme des folates lors d'un traitement à long terme .

Toutefois, dans le cadre d'une utilisation prolongée, la lamotrigine n'a pas induit de changements significatifs de la concentration en hémoglobine, du volume globulaire moyen, ou des concentrations en folates du sérum ou des hématies pendant un an, ni de changements significatifs de la concentration en folates des hématies pendant 5 ans.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux en stade terminal, des études en administration unique n'ont pas révélé de modifications significatives des concentrations plasmatiques en lamotrigine. Cependant une accumulation du métabolite glucuronoconjugué est à prévoir et des précautions d'emploi doivent donc être prises pour le traitement de ces patients.

Patients prenant d'autres spécialités contenant de la lamotrigine

LAMOTRIGINE SANDOZ ne doit pas être administré aux patients déjà traités par toute autre préparation contenant de la lamotrigine sans consultation médicale.

Développement chez les enfants

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de la lamotrigine sur la croissance, la maturation sexuelle et les développements cognitifs, émotionnels et comportementaux des enfants.

Précautions relatives à l'épilepsie

Comme avec d'autres AEs, l'arrêt brutal de LAMOTRIGINE SANDOZ peut provoquer des crises par un effet rebond. La posologie de LAMOTRIGINE SANDOZ doit être progressivement réduite sur une période de deux semaines, sauf s'il s'agit de problèmes de tolérance (par exemple éruption cutanée) nécessitant un arrêt brutal du traitement.

D'après des données issues de la littérature, des crises convulsives sévères incluant l'état de mal peuvent conduire à une rhabdomyolyse, une défaillance multiviscérale et une coagulation intra-vasculaire disséminée pouvant parfois conduire au décès. Des cas similaires sont survenus en association avec l'utilisation de lamotrigine.

Une aggravation clinique significative de la fréquence des crises peut être observée au lieu d'une amélioration de celle-ci. Chez les patients présentant plusieurs types de crises, le bénéfice observé sur le contrôle d'un type de crise doit être pondéré face à une aggravation d'un autre type de crise.

Les crises myocloniques peuvent être aggravées par la lamotrigine.

Les données suggèrent que les réponses au traitement lors d'une association à des inducteurs enzymatiques sont moindres comparées à une association à des médicaments anti-épileptiques non inducteurs enzymatiques. La cause en est mal connue.

Chez les enfants prenant de la lamotrigine pour le traitement d'absences typiques, l'efficacité peut ne pas se maintenir chez tous les patients.

Précautions relatives aux troubles bipolaires

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

Le traitement par anti-dépresseurs est associé à une augmentation des idées et comportements suicidaires chez les enfants et les adolescents atteints de troubles dépressifs majeurs et d'autres troubles psychiatriques.

Liées aux excipients

En raison de la présence de maltodextrine (source de glucose), ce médicament est déconseillé en cas de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.