Résumé des caractéristiques du médicament - LEVACT

Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique (stade Binet B ou C) des patients chez qui une polychimiothérapie comportant de la fludarabine n'est pas appropriée.

Traitement en monothérapie du lymphome non hodgkinien indolent chez des patients qui ont progressé pendant ou dans les 6 mois qui suivent un traitement par rituximab seul ou en association.

Traitement de première ligne du myélome multiple (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie-Salmon) en association avec la prednisone chez des patients de plus de 65 ans qui ne sont pas éligibles pour la greffe autologue de cellules souches et qui présentent une neuropathie au moment du diagnostic excluant l'utilisation de traitement comportant du thalidomide ou du bortezomib.

Le chlorhydrate de bendamustine est un agent alkylant antitumoral possédant une activité originale.

L'action anti-néoplasique et cytocide du chlorhydrate de bendamustine est essentiellement basée sur l'établissement de liaisons covalentes croisées par alkylation de l'ADN simple brin ou double brin. En conséquence, les fonctions de matrice de l'ADN, sa synthèse et sa réparation sont déficientes.

L'effet antitumoral du chlorhydrate de bendamustine a été démontré dans de nombreuses études in vitro réalisées sur différentes lignées cellulaires tumorales humaines (cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules, carcinome ovarien et différents types de leucémies), et in vivo dans différents modèles expérimentaux de tumeur de la souris, du rat et d'origine humaine (mélanome, cancer du sein, sarcome, lymphome, leucémie et cancer du poumon à petites cellules).

Le chlorhydrate de bendamustine a montré un profil d'activité sur les lignées cellulaires tumorales humaines différent de celui des autres agents alkylants. La substance active n'a pas ou très peu montré de résistances croisées dans les lignées cellulaires tumorales humaines qui ont différents mécanismes de résistance aux médicaments, au moins en partie en raison de la persistance, comparativement plus longue, de l'interaction avec l'ADN. De plus, des études cliniques ont montré l'absence de résistance croisée totale de la bendamustine avec les anthracyclines, les agents alkylants ou le rituximab. Cependant, le nombre de patients évalué est faible.

Leucémie lymphoïde chronique :

L'indication de la bendamustine dans la leucémie lymphoïde chronique a été établie avec une seule étude en ouvert, comparant la bendamustine avec le chlorambucil. Lors de l'étude prospective, randomisée, multicentrique, 319 patients n'ayant reçu aucun traitement préalable, présentant une leucémie lymphoïde chronique de stade Binet B ou C nécessitant un traitement, ont été inclus. Le traitement de première ligne par le chlorhydrate de bendamustine 100 mg/m² IV à J1 et J2 (BEN) a été comparé au traitement par du chlorambucil 0,8 mg/kg à J1 et J15 (CLB) pendant 6 cycles dans les 2 bras. Les patients ont reçu de l'allopurinol afin de prévenir le syndrome de lyse tumorale.

La médiane de survie sans progression a été significativement plus longue chez les patients recevant le traitement BEN que chez les patients recevant le traitement CLB (21,5 mois versus 8,3 mois, p < 0,0001). La survie globale n'était pas statistiquement significativement différente (médiane non atteinte). La durée médiane de rémission a été de 19 mois avec le traitement BEN et de 6 mois avec le traitement CLB (p < 0,0001). L'évaluation du profil de sécurité pour chacun des deux traitements n'a pas montré d'effet indésirable inattendu tant dans leur type que dans leur fréquence. La dose de BEN a été réduite chez 34% des patients. Le traitement par BEN a été interrompu chez 3,9% des patients en raison de réactions allergiques.

Lymphome non-hodgkinien indolent :

L'indication de la bendamustine dans le lymphome non-hodgkinien indolent s'appuie sur 2 études non contrôlées, de phase II. Lors de l'étude pivot prospective, multicentrique, en ouvert, 100 patients présentant un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association, ont été traités par BEN en monothérapie. Les patients avaient reçu auparavant une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de biothérapie.

Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressé dans les 6 mois, après un traitement par rituximab. La posologie de BEN était de 120 mg/m² IV à J1 et J2 planifiée pour au moins 6 cycles. La durée de traitement dépendait de la réponse à celui-ci (6 cycles planifiés). Le taux de réponse globale, évalué par un comité de relecture indépendant, a été de 75%, dont 17% de réponse complète (RC et RCu) et 58% de réponse partielle.

La durée médiane de rémission a été de 40 semaines. BEN a été en général bien toléré lors de son administration à cette dose et selon ce schéma d'administration.

L'indication est également basée sur une autre étude prospective, multicentrique, en ouvert, ayant inclus 77 patients. La population de patients était plus hétérogène incluant: lymphome non-hodgkinien à cellules B indolent ou transformé, réfractaire au rituximab en monothérapie ou en association. Les patients étaient soit non répondeurs, soit avaient progressé dans les 6 mois, soit avaient présenté des effets indésirables après un traitement précédent par rituximab. Les patients avaient précédemment reçu une médiane de 3 cycles de chimiothérapie ou de traitement biologique. Le nombre médian de cures précédentes par un traitement contenant du rituximab était de 2. Le taux de réponse globale a été de 76%, avec une durée médiane de réponse de 5 mois (29 semaines [95% CI 22.1, 43.1]).

Myélome multiple :

Lors d'une étude prospective, en ouvert, randomisée, multicentrique, 131 patients présentant un myélome multiple à un stade avancé (stade II en progression ou stade III de la classification de Durie‑Salmon) ont été inclus. Le traitement en 1^ère ligne par l'association du chlorhydrate de bendamustine et de la prednisone (BP) a été comparé à l'association de melphalan et de prednisone (MP). La tolérance dans les deux bras de traitement était conforme au profil de sécurité connu des médicaments concernés avec une réduction significative de la dose dans le bras BP. La posologie était de 150 mg/m² IV de chlorhydrate de bendamustine à J1 et J2 ou de 15 mg/m² IV de melphalan à J1 chacun en association avec la prednisone. La durée de traitement dépendait de la réponse et était en moyenne de 6.8 cycles pour le groupe BP et 8.7 cycles pour le groupe MP.

La médiane de survie sans progression a été plus longue dans le groupe BP que dans le groupe MP (15 mois [95% IC 12-21] versus 12 mois [95% IC 10-14], p = 0,0566). Le temps médian jusqu'à échec thérapeutique a été de 14 mois pour le traitement BP et 9 mois pour le traitement MP. La durée de rémission a été de 18 mois avec le traitement BP et de 12 mois avec le traitement MP. La survie globale n'était pas significativement différente (35 mois pour BP versus 33 mois pour MP). Le profil de sécurité pour chacun des deux traitements correspondait au profil de tolérance attendu des deux médicaments avec significativement plus de réduction de dose dans le bras BP.

Distribution

La demi-vie d'élimination t_1/2ß après une perfusion IV de 30 min de 120 mg/m² chez 12 sujets a été de 28,2 minutes. Après l'administration d'une perfusion IV de 30 min, le volume central de distribution a été de 19,3 L. A l'état d'équilibre après une injection IV en bolus, le volume de distribution était compris entre 15,8 et 20,5 L.

Plus de 95 % de la substance se lient aux protéines plasmatiques (principalement à l'albumine).

Biotransformation

La voie métabolique principale de la bendamustine est une hydrolyse en monohydroxy- et dihydroxy-bendamustine. La formation de N-desméthyl-bendamustine et de gamma-hydroxy-bendamustine par métabolisme hépatique implique l'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP). L'autre voie importante du métabolisme de la bendamustine est la conjugaison avec le glutathion.

In vitro, la bendamustine n'inhibe pas le CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ou le CYP 3A4.

Élimination

La clairance totale moyenne après une perfusion IV de 30 minutes de 120 mg/m² de surface corporelle chez 12 sujets était de 639,4 ml/minute. Environ 20 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines en 24 heures. Les quantités excrétées dans les urines étaient par ordre décroissant le monohydroxy-bendamustine > bendamustine > dihydroxy-bendamustine > métabolite oxydé > N-desméthyl-bendamustine. Dans la bile, les métabolites éliminés sont principalement des métabolites polaires.

Insuffisance hépatique

Le profil pharmacocinétique n'était pas modifié chez les patients présentant une tumeur infiltrant 30-70% du foie et une insuffisance hépatique légère (bilirubine sérique < 1,2 mg/dl). Il n'y avait pas de différence significative sur C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, volume de distribution et clairance par rapport aux patients ayant des fonctions hépatique et rénale normales. L'AUC et la clairance corporelle totale de la bendamustine sont inversement corrélées à la bilirubine sérique.

Insuffisance rénale

Aucune différence significative sur C_max, t_max, AUC, t_1/2ß, volume de distribution et clairance n'a été observée entre les patients ayant une clairance de la créatinine > 10 ml/min, y compris ceux nécessitant une dialyse, et ceux ayant des fonctions hépatique et rénale normales.

Sujets âgés

Des sujets âgés jusqu'à 84 ans ont été inclus dans des études de pharmacocinétique. Le grand âge n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la bendamustine.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents du chlorhydrate de bendamustine sont des effets indésirables hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités cutanées (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre), des symptômes gastro‑intestinaux (nausées, vomissements).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci‑dessous présente les données obtenues avec le chlorhydrate de bendamustine.

Classe de systèmes d'organes	Très fréquent ≥ 1/10	Fréquent ≥ 1/100, < 1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000	Très rare < 1/10 000	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infesta­tions	Infections SAI, y compris infection opportuniste (par exemple Herpès zoster, cyto­mégalovirus, hépatite B)		Pneumonie à pneumocystis jirovecii	Sepsis	Pneumonie primitive atypique
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes		Syndrome de lyse tumorale	Syndrome myélo­dysplasique, leucémie aiguë myéloïde
Affections hématolo­giques et du système lympha­tique	Leucopénie SAI, thrombopénie, lymphopénie	Hémorragie, anémie, neutropénie	Pancytopénie	Insuffisance médullaire	Hémolyse
Affections du système immuni­taire		Hypersensibilité SAI		Réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde	Choc anaphylactique
Affections du système nerveux	Céphalées	Insomnie, vertiges		Somnolence, aphonie	Dysgueusie, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive, syndrome anti-cholinergique, troubles neurologiques, ataxie, encéphalite
Affections cardiaques		Troubles cardiaques tels que palpitations, angine de poitrine, arythmie	Epanchement péricardique, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque		Tachycardie	Fibrillation auriculaire
Affections vasculaires		Hypotension, Hypertension		Insuffisance circulatoire aiguë	Phlébite
Affections respira­toires, thora­ciques et médiasti­nales		Insuffisance pulmonaire			Fibrose pulmonaire	Pneumonie, hémorragie alvéolaire pulmonaire
Affections gastro-intestinales	Nausées, vomissement	Diarrhée, constipation, stomatite			Hémorragie, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale
Affections hépato­biliaires						Insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Alopécie, troubles cutanés SAI, urticaire		Erythème, dermatite, prurit, éruption maculo­papulaire, hyperhidrose		Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET), syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques)*
Affections du rein et des voies urinaires						Insuffisance rénale
Affections des organes de repro­duction et du sein		Aménorrhée			Infertilité
Troubles généraux et anomalies au site d'admini­stration	Inflamma­tion muqueuse, fatigue, pyrexie	Douleur, frissons, déshydratation, anorexie			Défaillance multiviscérale
Investiga­tions	Diminution de l'hémo­globine, augmenta­tion de la créatinine, augmenta­tion de l'urée	Augmentation de l'ASAT, augmentation de l'ALAT, augmentation de la bilirubine, hypokaliémie

SAI = sans autre indication

(* = association thérapeutique avec rituximab)

Description de certains effets indésirables

Des cas isolés de nécrose après une administration extravasculaire accidentelle et de syndrome de lyse tumorale et d'anaphylaxie ont été observés.

Le risque de syndrome myélodysplasique et de leucémies aiguës myéloïdes est accru chez les patients traités par des agents alkylants (tels que la bendamustine). Le cancer secondaire peut se développer plusieurs années après l'arrêt de la chimiothérapie.

Allaitement,

Insuffisance hépatique sévère (bilirubine sérique > 3,0 mg/dl),

Ictère,

Myélosuppression sévère et anomalie importante de la numération formule sanguine (le taux de leucocytes et/ou de plaquettes respectivement < 3 000/µl ou < 75 000/µl),

Intervention chirurgicale lourde moins de 30 jours avant le début du traitement,

Infections, notamment en cas de leucopénie,

Vaccination contre la fièvre jaune.

Grossesse

Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'utilisation de LEVACT chez la femme enceinte. Lors des études précliniques, le chlorhydrate de bendamustine s'est révélé embryo-foetotoxique, tératogène et génotoxique .

LEVACT ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf si absolument nécessaire.

La mère doit être informée sur les risques encourus par le fœtus. Si le traitement par LEVACT est absolument nécessaire pendant la grossesse ou si celle-ci survient au cours du traitement, la patiente doit être informée sur les risques qu'encourt l'enfant à naître et elle doit être attentivement surveillée.

La possibilité d'une consultation génétique devra être envisagée.

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces avant et pendant le traitement par LEVACT.

Les hommes traités par LEVACT doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent être informés de la possibilité de conservation de leur sperme avant le traitement en raison du risque d'infertilité irréversible au cours du traitement par LEVACT.

Allaitement

Le passage du chlorhydrate de bendamustine dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, LEVACT est contre-indiqué pendant l'allaitement .

L'allaitement doit être arrêté en cas de traitement par LEVACT.

Après administration par perfusion de 30 minutes de LEVACT une fois toutes les 3 semaines, la dose maximale tolérée (DMT) a été de 280 mg/m². La survenue d'évènements cardiaques de grade II CTC, compatibles avec les modifications de l'ECG de type ischémique a été considérée comme dose-limitant.

Dans une étude postérieure avec une perfusion de 30 minutes à J1 et J2 toutes les 3 semaines, la DMT a été de 180 mg/m². La toxicité dose-limitant était une thrombopénie de grade IV. La toxicité cardiaque n'a pas été dose-limitant avec ce schéma d'administration.

Mesures à prendre

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Pour contrecarrer efficacement les effets indésirables d'ordre hématologique, une greffe de moelle osseuse et des transfusions (plaquettes, culots globulaires) ou l'administration de facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être réalisées.

Le chlorhydrate de bendamustine et ses métabolites sont dialysables dans une faible mesure.

Aucune étude d'interactions in vivo n'a été réalisée.

En cas d'association à des agents myélosuppresseurs, l'effet sur la moelle osseuse de LEVACT et/ou des médicaments associés peut être potentialisé. Tout traitement diminuant l'indice de performance du patient ou altérant la fonction médullaire est susceptible d'augmenter la toxicité de LEVACT.

L'association de Levact avec de la cyclosporine ou du tacrolimus peut entraîner une importante immunosuppression avec un risque de lymphoprolifération.

Les agents cytostatiques peuvent réduire la formation d'anticorps lors de l'utilisation de vaccins à virus vivants atténués et augmenter le risque d'infection pouvant entraîner une issue fatale. Ce risque est augmenté chez les patients qui présentent déjà une immunosuppression due à leur maladie sous-jacente.

L'isoenzyme 1A2 du cytochrome P450 (CYP) intervient dans le métabolisme du chlorhydrate de bendamustine . De ce fait, il existe une interaction potentielle avec des inhibiteurs du CYP1A2 tels que la fluvoxamine, la ciprofloxacine, l'aciclovir ou la cimétidine.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Myélosuppression

Les patients traités par le chlorhydrate de bendamustine peuvent présenter une myélosuppression.

Dans le cas d'une myélosuppression liée au traitement, les taux de leucocytes, plaquettes, hémoglobine et polynucléaires neutrophiles doivent être surveillés au moins une fois par semaine.

Avant d'initier le cycle suivant, les valeurs recommandées de leucocytes et/ou de plaquettes sont : > 4 000/µl ou > 100 000/µl.

Infections

Des cas d'infections graves et fatales sont survenus avec le chlorhydrate de bendamustine, notamment des infections bactériennes (sepsis, pneumonie) et des infections opportunistes incluant pneumonie à pneumocystis jirovecii (PPJ), virus de la varicelle et du zona (VZV) et cytomégalovirus (CMV). Le traitement par le chlorhydrate de bendamustine peut causer une lymphocytopénie prolongée (<600/μl) et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (lymphocytes T auxiliaires) (<200/μl) pendant au moins 7-9 mois après l'arrêt du traitement. La lymphopénie et l'appauvrissement des cellules T CD4-positifs sont plus prononcés lorsque la bendamustine est associée au rituximab.

Les patients présentant une lymphopénie induite et un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs suivant le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, sont plus prédisposés aux infections (opportunistes). En cas d'un faible taux de lymphocytes T CD4-positifs (< 200/µL), un traitement prophylactique en prévention d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) doit être envisagé. Les signes et symptômes respiratoires de l'ensemble des patients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement. Conseiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau signe d'infection, y compris la survenue de fièvre ou de symptômes respiratoires. L'arrêt du chlorhydrate de bendamustine doit être envisagé s'il existe des signes d'infections (opportunistes).

Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation de l'hépatite B a été observée chez des patients porteurs chroniques de ce virus ayant été traités par du chlorhydrate de bendamustine. Certains cas ont entraîné une insuffisance hépatique aiguë ou une issue fatale. Le dépistage du VHB doit être effectué avant l'instauration du traitement par le chlorhydrate de bendamustine. Des spécialistes des pathologies hépatiques et du traitement de l'hépatite B doivent être consultés avant l'initiation du traitement chez les patients présentant un résultat positif au dépistage du virus de l'hépatite B (y compris lorsque la maladie est active) et pendant le traitement si les résultats s'avèrent positifs au cours du traitement. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant toute la durée du traitement, et ce plusieurs mois après la fin du traitement .

Réactions cutanées

Un certain nombre de réactions cutanées ont été rapportées telles que rash, réactions cutanées graves et exanthème bulleux. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), et de syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) parfois fatals, ont été rapportés avec l'utilisation du chlorhydrate de bendamustine. Les médecins doivent informer leurs patients des signes et des symptômes de ces réactions et doivent également les prévenir de consulter immédiatement en cas de leur survenue.

Certains événements ont été observés lorsque le chlorhydrate de bendamustine était administré en association avec d'autres agents anticancéreux. De ce fait, la responsabilité de LEVACT est incertaine.

Quand une réaction cutanée apparaît, elle peut s'étendre et s'aggraver au cours des administrations suivantes. Si les réactions cutanées s'étendent, le traitement par LEVACT doit être suspendu ou interrompu. Quand le traitement par le chlorhydrate de bendamustine est suspecté d'avoir induit des réactions cutanées sévères, il doit être interrompu.

Patients présentant des troubles cardiaques

Pendant le traitement avec le chlorhydrate de bendamustine, la kaliémie doit être surveillée attentivement chez les patients présentant des troubles cardiaques et une supplémentation en potassium doit être administrée lorsque la kaliémie est < 3,5 mEq/l, et un ECG doit être réalisé.

Des cas fatals d'infarctus du myocarde et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés avec le traitement au chlorhydrate de bendamustine. Les patients présentant de manière concomitante une pathologie cardiaque ou présentant des antécédents de pathologie cardiaque doivent être surveillés attentivement.

Nausées, vomissements

Un antiémétique peut être administré pour le traitement symptomatique des nausées et des vomissements.

Syndrome de lyse tumorale

Lors des essais cliniques, un syndrome de lyse tumorale (SLT), associé au traitement par LEVACT a été rapporté au cours du traitement.

Ce syndrome tend à survenir dans les 48 heures après la 1ère administration de LEVACT, et sans intervention, le syndrome de lyse tumorale peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et le décès.

Les mesures préventives telles que le maintien d'une hydratation adéquate et une surveillance rapprochée du bilan sanguin, en particulier des concentrations en potassium et en acide urique, et l'utilisation d'agents hypo-uricémiants (allopurinol et rasburicase) doivent être envisagées préalablement au traitement.

Quelques cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécroses toxiques épidermiques ont été rapportés lors de l'administration concomitante de la bendamustine et de l'allopurinol.

Anaphylaxie

Des réactions à la perfusion du chlorhydrate de bendamustine ont été observées fréquemment au cours des essais cliniques. Les symptômes sont généralement modérés et incluent fièvre, frissons, prurit et rash. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été observées.

Les patients doivent être interrogés sur la survenue de symptômes suggérant une réaction à la perfusion après le premier cycle de traitement.

Afin de prévenir le risque de réactions sévères chez les patients ayant présentés des réactions à la perfusion, des mesures préventives incluant l'administration d'antihistaminiques, d'antipyrétiques et de corticoïdes au cours des cycles de traitement suivants, doivent être mis en œuvre.

Les patients qui ont présenté un Grade 3 ou une réaction allergique importante n'ont généralement pas été retraités par LEVACT.

Contraception

Le chlorhydrate de bendamustine est tératogène et mutagène.

Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement et ce jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci. Ils doivent éventuellement s'enquérir de la possibilité de conservation de leur sperme avant de débuter le traitement par le chlorhydrate de bendamustine, en raison du risque d'infertilité irréversible.

Extravasation

En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. L'aiguille doit être retirée après une aspiration courte. La zone affectée doit ensuite être refroidie. Le bras doit être surélevé. L'intérêt d'un traitement additionnel comme l'utilisation de corticoïdes n'a pas été clairement établi.