Résumé des caractéristiques du médicament - LEVOCETIRIZINE

Traitement symptomatique de la rhinite allergique (incluant la rhinite allergique persistante) et de l'urticaire chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus.

Pour les enfants âgés de 2 à 5 ans, il est recommandé d'utiliser une formulation pédiatrique de lévocétirizine.

Des études de liaison aux récepteurs ont révélé que la lévocétirizine a une forte affinité pour les récepteurs humains H1 (Ki = 3,2 nmol/l). La lévocétirizine a une affinité 2 fois supérieure à celle de la cétirizine (Ki = 6,3 nmol/l). La demi-vie de dissociation de la lévocétirizine des récepteurs H1 est de 115 ±38 min. Le taux de fixation aux récepteurs après administration d'une dose unique est de 90 % à la 4^e heure et 57 % à 24 heures.

Les études de pharmacodynamie menées chez le volontaire sain ont montré une activité comparable entre la cétirizine et la lévocétirizine administrée à demi-dose, tant au niveau de la peau que du nez.

L'activité pharmacodynamique de la lévocétirizine a été étudiée dans des essais randomisés contrôlés.

Une étude a comparé les effets de la lévocétirizine 5 mg, la desloratadine 5 mg et un placebo, sur la réaction érythémato-papuleuse induite à l'histamine. Le traitement par lévocétirizine a significativement réduit papules et érythème (p<0,001) avec une intensité maximale dans les 12 premières heures et maintenue pendant 24 h, comparativement à la desloratadine et au placebo.

La pharmacocinétique de la lévocétirizine est linéaire et indépendante du temps et de la dose avec une faible variabilité interindividuelle. Les profils pharmacocinétiques de l'énantiomère et de la cétirizine sont identiques. Aucune conversion chirale n'intervient au cours des processus d'absorption et d'élimination.

Absorption

La lévocétirizine est rapidement et largement absorbée après administration orale. Chez l'adulte, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 0,9 h après la prise. L'état d'équilibre est atteint après 2 jours. Les concentrations plasmatiques maximales sont de 270 ng/ml et 308 ng/ml après administration, respectivement, d'une dose unique de 5 mg et de doses répétées de 5 mg par jour. Le taux d'absorption est indépendant de la dose et n'est pas modifié par la prise alimentaire, cependant, le pic de concentration est diminué et retardé.

Distribution

Aucune donnée n'est disponible chez l'homme concernant la diffusion tissulaire ou le passage de la barrière hémato-encéphalique de la lévocétirizine. Chez le rat et le chien, les plus fortes concentrations tissulaires ont été retrouvées au niveau du foie et des reins, les plus faibles au niveau du système nerveux central.

Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine liée aux protéines plasmatiques est de 90 %. La distribution de la lévocétirizine est restreinte, puisque son volume de distribution est de 0,4 l/kg.

Biotransformation

Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine métabolisée est inférieure à 14 % de la dose absorbée, par conséquent, les différences résultant d'un polymorphisme génétique ou de la prise concomitante d'inhibiteurs enzymatiques sont considérés comme négligeables. Les voies métaboliques comprennent l'oxydation aromatique, la N- et O-désalkylation et la conjugaison taurine. Les voies de désalkylation impliquent en premier lieu le CYP 3A4, l'oxydation aromatique implique des isoformes multiples et/ou non identifiées des CYP. La lévocétirizine n'a pas d'effet sur l'activité des isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 à des concentrations nettement supérieures aux concentrations maximales atteintes après l'administration orale d'une dose de 5 mg

En raison de sa faible métabolisation et de l'absence de potentiel inhibiteur du métabolisme, l'interaction de la lévocétirizine avec d'autres substances, ou vice-versa, est peu probable.

Élimination

Chez l'adulte, la demi-vie plasmatique est de 7,9 ± 1,9 heures. La demi-vie est réduite chez les jeunes enfants.

La clairance corporelle totale apparente moyenne chez l'adulte est de 0,63 ml/min/kg. La principale voie d'élimination de la lévocétirizine et de ses métabolites est urinaire, représentant en moyenne 85,4 % de la dose absorbée. L'élimination par voie fécale ne représente que 12,9 % de la dose. La lévocétirizine est excrétée à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente de la lévocétirizine est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est par conséquent recommandé d'ajuster la fréquence d'administration de la lévocétirizine en fonction de la clairance de la créatinine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients anuriques atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, la clairance corporelle totale est réduite d'environ 80 % par rapport à celle d'un sujet normal. La quantité de lévocétirizine éliminée au cours d'une séance classique d'hémodialyse de 4 heures est inférieure à 10 %.

Population pédiatrique

Les données d'une étude pédiatrique de pharmacocinétique avec administration orale d'une dose unique de 5 mg de lévocétirizine chez 14 enfants âgés de 6 à 11 ans et d'un poids corporel compris entre 20 et 40 kg montrent que la C_max et les valeurs d'AUC sont environ 2 fois plus élevées que celles observées chez le volontaire sain adulte lors d'une comparaison entre études. La C_max moyenne était de 450 ng/ml, au bout d'un temps moyen de 1,2 heure, la clairance corporelle totale ajustée en fonction du poids était 30 % plus importante et la demi-vie d'élimination était 24 % plus courte au sein de cette population pédiatrique que chez les adultes.

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée chez l'enfant de moins de 6 ans. Une analyse pharmacocinétique rétrospective de population a été menée chez 323 sujets (181 enfants de 1 à 5 ans, 18 enfants de 6 à 11 ans, et 124 adultes de 18 à 55 ans) ayant reçu des doses uniques ou multiples de lévocétirizine de 1,25 mg à 30 mg. Les données résultant de cette analyse ont indiqué qu'une administration de 1,25 mg une fois par jour à des enfants âgés de 6 mois à 5 ans devrait donner des concentrations plasmatiques similaires à celles des adultes qui reçoivent 5 mg une fois par jour.

Sujets âgés

Des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles chez les sujets âgés. Suite à l'administration orale répétée de 30 mg de lévocétirizine une fois par jour pendant 6 jours à 9 sujets âgés (entre 65 et 74 ans), la clairance corporelle totale était environ 33 % moins importante que celle observée chez des jeunes adultes. La biodisponibilité de la cétirizine racémique s'est avérée dépendre plutôt de la fonction rénale que de l'âge. Cette observation serait également applicable à la lévocétirizine, dans la mesure où la lévocétirizine et la cétirizine sont toutes deux majoritairement excrétées dans l'urine. La dose de lévocétirizine devrait dès lors être ajustée conformément à la fonction rénale chez les patients âgés.

Sexe

Les résultats pharmacocinétiques de 77 patients (40 hommes, 37 femmes) ont été évalués pour déterminer un effet potentiel lié au sexe. La demi-vie était légèrement plus courte chez les femmes (7,08 ± 1,72 h) que chez les hommes (8,62 ± 1,84 h) ; toutefois, la clairance orale ajustée en fonction du poids chez les femmes (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) semble être comparable à celle des hommes (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). Les mêmes doses quotidiennes et les mêmes fréquences d'administration s'appliquent aux hommes et aux femmes dont la fonction rénale est normale.

Origine ethnique

L'effet de l'origine ethnique sur la lévocétirizine n'a pas été étudiée. La lévocétirizine étant principalement excrétée par les reins, et aucune différence d'origine ethnique notoire n'existant eu égard à la clairance de la créatinine, les caractéristiques pharmacocinétiques de la lévocétirizine ne sont pas censées être différentes d'une origine ethnique à l'autre. Aucune différence liée à l'origine ethnique n'a été observée dans la cinétique de la cétirizine racémique.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la lévocétirizine chez des sujets souffrant d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée. Les patients atteints de maladies hépatiques chroniques (cirrhose hépatocellulaire, cholestatique et biliaire) ayant reçu 10 ou 20 mg de cétirizine (forme racémique) en dose unique ont présenté une augmentation de la demi-vie de 50 % ainsi qu'une diminution de la clairance de 40 % par rapport à des sujets sains.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L'effet sur les réactions cutanées provoquées par l'histamine n'est pas corrélé avec les concentrations plasmatiques.

Etudes cliniques

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans :

Au cours d'études cliniques menées chez des femmes et des hommes âgés de 12 à 71 ans, 15,1 % des patients du groupe lévocétirizine 5 mg et 11,3 % des patients du groupe placebo ont présenté au moins un effet indésirable. 91,6 % de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.

Dans les essais cliniques, le taux de sortie d'essai en raison d'événements indésirables a été de 1,0 % (9/935) dans le groupe lévocétirizine 5 mg et de 1,8 % (14/771) dans le groupe placebo.

Au cours des essais cliniques, la lévocétirizine a été administrée à 935 sujets, à la posologie recommandée de 5 mg par jour. Au cours de ces essais, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de 1 % ou plus (fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10) dans le groupe lévocétirizine 5 mg ou placebo :

En outre, des effets indésirables tels qu'asthénie et douleurs abdominales ont été peu fréquemment observés (peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100).

L'incidence des effets indésirables sédatifs tels que somnolence, fatigue, asthénie a été dans l'ensemble plus fréquemment observée sous lévocétirizine 5 mg (8,1 %) qu'avec le placebo (3,1 %).

Population pédiatrique

Lors de deux études contrôlées versus placebo chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 mois et de 1 an à moins de 6 ans, 159 sujets ont été exposés à la lévocétirizine à raison de 1,25 mg par jour pendant 2 semaines et de 1,25 mg deux fois par jour respectivement. L'incidence suivante des effets indésirables du médicament a été rapportée à des fréquences de 1 % ou plus sous lévocétirizine ou placebo.

Des études en double aveugle contrôlées versus placebo ont été menées chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, au cours desquelles 243 enfants ont été exposés à 5 mg de lévocétirizine par jour pendant des périodes variables allant de moins d'une semaine à 13 semaines. L'incidence suivante des effets indésirables du médicament a été rapportée à des fréquences de 1 % ou plus sous lévocétirizine ou placebo.

Expérience depuis la commercialisation

Les effets indésirables basés sur l'expérience depuis la commercialisation sont décrits selon le système de classification par organe et par fréquence. La fréquence est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée : hypersensibilité, notamment anaphylaxie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : augmentation de l'appétit.

Affections psychiatriques :

Fréquence indéterminée : agressivité, agitation, hallucinations, dépression, insomnie, idées suicidaires.

Affections du système nerveux :

Fréquence indéterminée : convulsions, paresthésie, vertiges, syncope, tremblements, dysgueusie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquence indéterminée : vertiges.

Affections oculaires :

Fréquence indéterminée : troubles de la vision, vision trouble.

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : palpitations, tachycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquence indéterminée : dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Fréquence indéterminée : nausées, vomissements, diarrhée.

Affections hépatobiliaires :

Fréquence indéterminée : hépatite.

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : dysurie, rétention urinaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée : œdème angioneurotique, éruption fixe d'origine médicamenteuse, prurit, éruption cutanée, urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquence indéterminée : myalgie, arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquence indéterminée : œdème.

Investigations :

Fréquence indéterminée : prise de poids, anomalie des tests de la fonction hépatique.

Hypersensibilité (allergie) à la lévocétirizine, à l'un des composants du produit ou aux dérivés de la pipérazine.

Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine inférieure à 10 mL/min.

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase (maladies héréditaires).

Grossesse

Aucune ou très peu de données sont disponibles sur l'utilisation de lévocétirizine au cours de la grossesse (moins de 300 cas de grossesse). Cependant, pour la cétirizine, (forme racémique de la lévocétirizine) , les données disponibles sont nombreuses (plus de 1000 cas de grossesse) et n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou de toxicité foeto-néonatale.

Les études menées chez l'animal n'ont pas révélé d'effet néfaste direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la parturition et le développement post-natal .

L'utilisation de lévocétirizine peut être envisagée au cours de la grossesse, si nécessaire.

Allaitement

Il est démontré que la cétirizine (forme racémique de la lévocétirizine) est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, il est probable que la lévocétirizine le soit également. Des effets indésirables associés à la lévocétirizine sont susceptibles de survenir chez les nourrissons allaités. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la prescription de la lévocétirizine chez la femme qui allaite.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible pour la lévocétirizine.

Symptômes

Les symptômes de surdosage correspondent principalement aux effets sur le système nerveux central et aux effets anticholinergiques. Les effets rapportés après ingestion de doses au moins 5 fois supérieures à la dose quotidienne recommandée sont confusion, diarrhées, vertiges, fatigue, céphalées, malaise, mydriase, prurit, agitation, sédation, somnolence, état confusionnel, tachycardie, tremblements et rétention urinaire.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu à la lévocétirizine.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera entrepris sous surveillance médicale. Un lavage gastrique ne sera envisagé qu'en cas d'ingestion récente.

La lévocétirizine n'est pas éliminée par hémodialyse.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec la lévocétirizine (en particulier, pas d'étude avec les inducteurs du CYP3A4) ; les études réalisées avec la cétirizine (forme racémique) n'ont révélé aucune interaction cliniquement pertinente (avec l'antipyrine, la pseudoéphédrine, la cimétidine, le kétoconazole, l'érythromycine, l'azithromycine, le glipizide et le diazépam). Il a été observé une légère diminution de la clairance de la cétirizine (16 %) lors d'une étude à doses multiples avec la théophylline (400 mg une fois par jour) ; tandis que la biodisponibilité de la théophylline n'a pas été modifiée par une administration concomitante de cétirizine.

Lors d'une étude à doses multiples de ritonavir (600 mg deux fois par jour) et de cétirizine (10 mg par jour), l'étendue de l'exposition à la cétirizine a augmenté d'environ 40 % alors que la biodisponibilité du ritonavir a été légèrement altérée (-11 %) suite à l'administration concomitante de cétirizine. Cependant, ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.

Le taux d'absorption de la lévocétirizine n'est pas diminué par l'alimentation, bien que sa vitesse d'absorption soit réduite.

La prise concomitante d'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central (SNC) avec la cétirizine ou la lévocétirizine peut entraîner des effets sur le système nerveux central chez les patients sensibles, bien qu'il a été démontré que la cétirizine (forme racémique) ne potentialisait pas les effets de l'alcool.

La prudence est recommandée en cas d'ingestion d'alcool .

La prudence est recommandée chez patients atteints d'épilepsie et les patients présentant un risque de convulsions parce que la lévocétirizine peut aggraver les crises.

La prudence est recommandée chez les patients présentant des facteurs de prédisposition à une rétention urinaire (par ex., lésion médullaire, hyperplasie prostatique) parce que la lévocétirizine peut augmenter le risque de rétention urinaire.

Les réponses aux tests allergiques cutanés sont inhibées par les antihistaminiques et une période de wash-out (3 jours) est nécessaire avant de les exécuter.

Des cas de prurit peuvent apparaître après l'arrêt de la lévocétirizine même si ces symptômes ne sont pas présents avant le début du traitement. Les symptômes peuvent disparaître spontanément. Dans certains cas, les symptômes peuvent être intenses et peuvent nécessiter une reprise du traitement. Les symptômes doivent disparaître lors de la reprise du traitement.

Population pédiatrique

L'utilisation du comprimé de lévocétirizine n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans car la division des comprimés pour obtenir une dose moindre n'est pas possible et la forme comprimé n'est généralement pas recommandée chez les jeunes enfants. Il est recommandé d'utiliser une formulation pédiatrique de lévocétirizine chez les enfants entre 2 et 5 ans. En raison du peu de données concernant les enfants de moins de 6 ans, la lévocétirizine sous toutes ses formes n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans.

Excipients

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.