Résumé des caractéristiques du médicament - LEVRIX

Traitement symptomatique de la rhinite allergique (incluant la rhinite allergique persistante) et de l'urticaire.

La lévocétirizine, le R-énantiomère de la cétirizine, est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs périphériques H₁.

Des études de liaison aux récepteurs ont révélé que la lévocétirizine a une forte affinité pour les récepteurs humains H₁ (Ki = 3,2 nmol/l). La lévocétirizine a une affinité 2 fois supérieure à celle de la cétirizine (Ki = 6,3 nmol/l). La demi-vie de dissociation de la lévocétirizine des récepteurs H₁ est de 115 ± 38 min. Il a été démontré que le taux d'occupation des récepteurs après administration unique de lévocétirizine est de 90 % après 4 h et de 57 % à 24 h.

Les études de pharmacodynamie menées chez le volontaire sain ont montré une activité comparable entre la cétirizine et la lévocétirizine administrée à demi dose, tant au niveau de la peau que du nez.

Les propriétés pharmacodynamiques de la lévocétirizine ont été étudiées dans des essais randomisés contrôlés.

Une étude a comparé les effets de la lévocétirizine 5 mg, la desloratadine 5 mg et un placebo, sur la réaction érythémato-papuleuse induite à l'histamine. Le traitement par lévocétirizine a significativement réduit papules et érythème (p < 0,001) avec une intensité maximale dans les 12 premières heures et maintenue pendant 24 h ce comparativement à la desloratadine et au placebo.

La pharmacocinétique de la lévocétirizine est linéaire et indépendante du temps et de la dose avec une faible variabilité inter-individuelle. Les profils pharmacocinétiques de la lévocétirizine et de la cétirizine sont identiques. Aucune conversion chirale n'intervient au cours des processus d'absorption et d'élimination.

Absorption

La lévocétirizine est rapidement et largement absorbée après ingestion orale. Chez l'adulte, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 0,9 h après la prise. L'état d'équilibre est atteint après 2 jours. Les concentrations plasmatiques maximales sont de 270 ng/ml et 308 ng/ml après administration, respectivement, d'une dose unique de 5 mg et de doses répétées de 5 mg par jour. La biodisponibilité est indépendante de la dose et n'est pas modifiée par la prise alimentaire, cependant, le pic de concentration est diminué et retardé.

Distribution

Aucune donnée n'est disponible chez l'homme concernant la diffusion tissulaire ou le passage de la barrière hémato-encéphalique de la lévocétirizine. Chez le rat et le chien, les plus fortes concentrations tissulaires ont été retrouvées au niveau du foie et des reins, les plus faibles au niveau du système nerveux central.

La fraction de lévocétirizine liée aux protéines plasmatiques est de 90 %. La distribution de la lévocétirizine est restreinte, puisque son volume de distribution est de 0,4 l/kg.

Métabolisme

Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine métabolisée est inférieure à 14 % de la dose absorbée. Par conséquent, les différences résultant d'un polymorphisme génétique ou de la prise concomitante d'inhibiteurs enzymatiques sont considérés comme négligeables. Les voies métaboliques comprennent l'oxydation aromatique, la N et O - déalkylation et la conjugaison taurine. Les voies de déalkylation impliquent en premier lieu le CYP 3A4, l'oxydation implique des isoformes multiples et/ou non identifiées des CYP. La lévocétirizine n'a pas d'effet sur l'activité des isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 à des concentrations nettement supérieures à celles atteintes après l'administration orale d'une dose de 5 mg.

En raison de sa faible métabolisation et de l'absence de potentiel inhibiteur du métabolisme, l'interaction de la lévocétirizine avec d'autres substances, ou vice-versa, est peu probable.

Elimination

Chez l'adulte, la demi-vie plasmatique est de 7,9 ± 1,9 heures. La clairance corporelle totale apparente moyenne est de 0,63 ml/min/kg. La principale voie d'élimination de la lévocétirizine et de ses métabolites est urinaire, représentant en moyenne 85,4 % de la dose absorbée. L'élimination par voie fécale ne représente que 12,9 % de la dose. La lévocétirizine est excrétée à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente de la lévocétirizine est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est par conséquent recommandé d'ajuster la fréquence d'administration de la lévocétirizine en fonction de la clairance de la créatinine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients anuriques atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, la clairance corporelle totale est réduite d'environ 80 % par rapport à celle d'un sujet normal. La quantité de lévocétirizine éliminée au cours d'une séance classique d'hémodialyse de 4 heures est inférieure à 10 %.

Au cours d'études cliniques menées chez des femmes et des hommes âgés de 12 à 71 ans, 15,1 % des patients du groupe lévocétirizine (5 mg) et 11,3 % des patients du groupe placebo ont présenté au moins un effet indésirable. 91,6 % de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.

Dans les essais cliniques, le taux de sortie d'essai en raison d'évènements indésirables a été de 1,0 % (9/935 patients) dans le groupe lévocétirizine (5 mg), et de 1,8 % (14/771) dans le groupe placebo.

Au cours des essais cliniques, la lévocétirizine a été administrée à 935 sujets, à la posologie recommandée de 5 mg par jour. Au cours de ces essais, l'incidence des effets indésirables les plus fréquemment rapportés était:

Les effets indésirables tels qu'asthénie et douleur abdominale ont été rarement observés (compris entre 1/1 000 et 1/100).

Un effet sédatif se manifestant notamment par une somnolence, une fatigue ou une asthénie a été observé dans l'ensemble plus fréquemment sous lévocétirizine 5 mg (8,1 %) qu'avec le placebo (3,1 %).

En plus des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et listés ci-dessus; quelques très rares cas d'effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation du produit:

Système immunitaire: hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques,

Troubles psychiatriques: agressivité, agitation,

Troubles du système nerveux: convulsions,

Troubles visuels,

Troubles cardiaques: palpitations,

Troubles respiratoires: dyspnée,

Troubles du système gastro-intestinal: nausée,

Troubles du système hépatobiliaire: hépatite,

Peau et tissus sous-cutanés: œdème angioneurotique, érythème pigmenté fixe, prurit, rash, urticaire,

Système musculo-squelettique: myalgie,

Investigations: prise de poids, anomalie du bilan biologique hépatique.

Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit, ou aux dérivés de la pipérazine.

Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min.

En raison de la présence de lactose dans le comprimé, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées n'est disponible pour la lévocétirizine.

Les études menées chez l'animal n'ont pas révélé d'effet néfaste direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la parturition et le développement post-natal.

La prudence est recommandée lors de la prescription chez la femme enceinte ou allaitante.

Symptômes

Les symptômes de surdosage peuvent inclure: chez l'adulte, une somnolence et chez l'enfant, un état d'agitation suivi d'une somnolence.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu à la lévocétirizine.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera entrepris en milieu spécialisé. Un lavage gastrique sera envisagé en cas d'ingestion récente. La lévocétirizine n'est pas éliminée efficacement par hémodialyse.

Les études réalisées avec la cétirizine (forme racémique) n'ont révélé aucune interaction cliniquement pertinente (avec la pseudoéphédrine, la cimétidine, le kétoconazole, l'érythromycine, l'azithromycine, le glipizide et le diazépam). De ce fait, aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec la lévocétirizine (en particulier, pas d'étude avec les inducteurs du CYP3A4).

Il a été observé une légère diminution de la clairance de la cétirizine (16 %) avec la théophylline en prises répétées (400 mg par jour en une prise), tandis que la biodisponibilité de la théophylline n'est pas modifiée par une administration concomitante de cétirizine.

Le taux d'absorption de la lévocétirizine n'est pas diminué par l'alimentation, bien que sa vitesse d'absorption soit réduite.

Chez certains patients sensibles, la prise concomitante d'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central avec la cétirizine ou la lévocétirizine pourrait avoir des effets sur le système nerveux central, bien qu'il ait été démontré que la cétirizine (forme racémique) ne potentialise pas les effets de l'alcool.

L'utilisation du comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 6 ans car la forme comprimé pelliculé dosée à 5 mg ne permet pas l'adaptation posologique pour cette tranche d'âge. Il est recommandé d'utiliser une forme pédiatrique de lévocétirizine.

L'administration de lévocétirizine à l'enfant de moins de 2 ans n'est pas recommandée.

La prudence est recommandée en cas d'ingestion d'alcool .