Résumé des caractéristiques du médicament - LIKOZAM

LIKOZAM est une 1,5-benzodiazépine indiquée chez l'adulte pour le traitement symptomatique à court terme (2-4 semaines) de l'anxiété sévère, invalidante ou responsable d'un état de détresse inacceptable.

Dans le traitement des états d'anxiété associés à des troubles affectifs, LIKOZAM doit être utilisé en association avec des traitements adéquats pour le trouble sous-jacent.

Chez les patients atteints de schizophrénie ou d'autres troubles psychotiques, l'utilisation de benzodiazépines n'est recommandée que pour la prise en charge des symptômes à court terme de l'excitation et de l'agitation. Les benzodiazépines ne possèdent pas de propriétés antipsychotiques.

Likozam peut être utilisé en association avec un autre traitement antiépileptique chez les adultes ou les enfants de plus de 2 ans, lorsque le traitement avec un ou plusieurs antiépileptiques est inefficace: traitement des épilepsies partielles simples ou complexes, avec ou sans généralisation secondaire et traitement de tous les types d'épilepsie généralisée (crises toniques / cloniques, crises myocloniques, crises d'absence).

Le clobazam est une 1,5-benzodiazépine, et son activité pharmacodynamique est qualitativement similaire à celle des autres composés de cette classe :

Myorelaxante

Anxiolytique

Sédative

Hypnotique

Anticonvulsivante

Amnésique

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique d'une unité centrale du complexe de récepteurs macromoléculaires « GABA-OMÉGA ». Également connus comme BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

En doses uniques allant jusqu'à 20 mg, ou en doses fractionnées allant jusqu'à 30 mg, le clobazam n'affecte pas les fonctions psychomotrices, les performances motrices, la mémoire ou les fonctions mentales supérieures.

Absorption

Après administration orale, le clobazam est rapidement et largement absorbé.

Le temps nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques (Tmax) est de 0,5 à 4,0 heures.

Dans une étude de bioéquivalence, randomisée, croisée, le pic de concentration plasmatique de clobazam après administration orale de LIKOZAM 2 mg/ml suspension buvable était supérieur à celui observé après l'administration en dose unique d'un comprimé de 10 mg de référence (Cmax moyenne 263,1±54,38 ng et 224,00±22,96 ng/ml, respectivement).

La prise concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité du clobazam de 50 %.

Distribution

Après administration d'une dose unique de 20 mg de clobazam, une variabilité interindividuelle marquée des concentrations plasmatiques maximales (de 222 à 709 ng/ml) a été observée après 0,25 à 4 heures. Le clobazam est lipophile et se distribue rapidement dans tout le corps. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 102 L, et est indépendant de la concentration dans la plage thérapeutique. Environ 80 à 90 % du clobazam est lié aux protéines plasmatiques.

Le clobazam s'accumule environ 2-3 fois à l'état d'équilibre tandis que le métabolite actif N­ desméthylclobazam (N-BEC) s'accumule environ 20 fois après administration de clobazam répétée deux fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 2 semaines.

Métabolisme

Le clobazam est rapidement et largement métabolisé dans le foie. Le métabolisme du clobazam s'effectue principalement par déméthylation hépatique du N-desméthylclobazam (N-CLB), médiée par la CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19. Le N-CLB est un métabolite actif et le principal métabolite circulant trouvé dans le plasma humain.

Le N-CLB subit une ultérieure biotransformation dans le foie pour former le 4-hydroxy-N­ desméthylclobazam, principalement médiée par le CYP2C19.

Les métaboliseurs lents du CYP2C19 présentent une concentration plasmatique 5 fois plus élevée de N-CLB que les métaboliseurs rapides.

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. L'administration concomitante de dextrométhorphane a entraîné une augmentation de 90 % de l'ASC et de 59 % des valeurs de Cmax pour le dextrométhorphane.

L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) a augmenté l'ASC de clobazam de 54 % sans effet sur la Cmax. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement importants.

Élimination

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les demi-vies d'élimination plasmatique du clobazam et du N-CLB ont été estimées à 36 heures et 79 heures respectivement.

Le clobazam est éliminé principalement par métabolisme hépatique et élimination rénale successive. Dans une étude de bilan de masse, environ 80 % de la dose administrée a été retrouvée dans l'urine et environ 11 % dans les fèces. Moins de 1 % du clobazam inchangé et moins de 10 % de N-CLB inchangé sont excrétés par les reins.

Population à risque

Personnes âgées

Le métabolisme hépatique diminue ainsi que la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fraction libre et des demi-vies. Il est important de diminuer la dose.

Insuffisance hépatique

Il y a une diminution de la clairance totale.

Les fréquences des effets indésirables ont été classées de la façon suivante :

Très fréquent (> 1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Peu fréquents (affectent moins de 1 personne sur 100)

le clobazam peut provoquer une sédation, conduisant à de la fatigue, de la somnolence et une sensation d'endormissement, surtout en début de traitement et lorsque des doses élevées sont utilisées. Ces effets sont davantage susceptibles de se produire en début de traitement et disparaissent souvent avec la poursuite du traitement ou après une réduction de la dose.

ralentissement du temps de réaction.

vertiges.

céphalées.

ataxie.

confusion.

Rares (affectent moins de 1 personne sur 1000)

lorsqu'elle est utilisée en association dans le traitement de l'épilepsie, dans de rares cas, une agitation et une faiblesse musculaire ont été rapportées.

Très rares (affectent moins de 1 personne sur 10 000)

après une utilisation prolongée des benzodiazépines, une altération de la conscience, parfois associée à des troubles respiratoires, a été signalée dans des cas très rares, en particulier chez les patients âges : elle persiste parfois pendant quelques temps. Ces troubles n'ont pas été observés lors de traitement par le clobazam.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

des effets indésirables comme une sécheresse de la bouche, constipation, perte d'appétit, nausées ou tremblements légers ont été signalés. Ces effets sont plus susceptibles de se produire en début de traitement et disparaissent souvent avec la poursuite du traitement ou après une réduction de la dose.

indifférence émotionnelle et risque de chute.

troubles de l'élocution (ralentissement du débit de parole, troubles de l'articulation), instabilité de la marche et d'autres fonctions motrices, troubles visuels (diplopie, nystagmus), prise de poids ou perte de la libido peuvent se produire, en particulier avec de fortes doses ou après un traitement à long terme. Ces réactions sont réversibles.

une dépression préexistante peut être dévoilée durant l'utilisation de benzodiazépine.

le clobazam peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier s'il est administré à fortes doses. Par conséquent, et en particulier chez les patients déjà atteints d'une altération de la fonction respiratoire (par exemple chez les patients avec asthme bronchique) ou avec lésions cérébrales, une insuffisance respiratoire peut survenir ou se détériorer.

une amnésie antérograde peut se produire, en particulier à des doses plus élevées. Les effets de l'amnésie peuvent être associés à un comportement inapproprié.

tolérance et dépendance physique et/ou psychique peuvent se développer, surtout lors d'une utilisation prolongée. L'interruption du traitement peut entraîner des phénomènes de sevrage ou de rebond (voir Mises en garde et précautions). Des abus de benzodiazépines ont été signalés.

des réactions paradoxales peuvent survenir en particulier chez les personnes âgées et chez les enfants, telles qu'agitation, irritabilité, difficultés d'endormissement ou un sommeil agité, états d'agitation aiguë, anxiété, agressivité, délires, accès de colère ou de rage, cauchemars, hallucinations, réactions psychotiques, tendances suicidaires ou spasmes musculaires fréquents. Si de telles réactions surviennent, le traitement avec clobazam doit être interrompu.

des réactions cutanées, comme une éruption cutanée ou un urticaire peuvent se développer dans de très rares cas. Syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique.

Comme avec les autres benzodiazépines, le bénéfice thérapeutique doit être pesé en fonction des risques d'accoutumance et de dépendance lors d'une utilisation prolongée.

LIKOZAM ne doit pas être utilisé :

Chez les patients atteints de myasthénie grave (risque d'aggravation de la faiblesse musculaire)

Chez les patients présentant une insuffisance respiratoire sévère (risque d'aggravation)

Chez les patients atteints du syndrome d'apnée du sommeil (risque d'aggravation)

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (risque de déclencher une encéphalopathie)

Chez la femme qui allaite

En cas d'intoxication aiguë à l'alcool ou à des substances agissant sur le SNC

Population pédiatrique :

Les benzodiazépines ne doivent pas être administrées à des enfants sans une évaluation minutieuse de la nécessité de leur utilisation. LIKOZAM ne doit pas être utilisé chez des enfants âgés de 1 mois à 2 ans, sauf dans des situations exceptionnelles, lorsqu'il existe une indication d'épilepsie incontestable.

Grossesse

Le clobazam ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse ou chez les femmes qui allaitent. Si le médicament est prescrit à une femme en âge de procréer, il lui sera recommandé de contacter son médecin au sujet de l'arrêt du traitement si elle envisage une grossesse ou soupçonne d'être enceinte.

L'administration de clobazam avant ou pendant l'accouchement peut entraîner l'apparition d'une dépression respiratoire chez le nouveau-né (y compris une apnée et une détresse respiratoire), qui peut être associée à d'autres troubles tels que des signes de sédation, une hypothermie, une hypotonie et des difficultés pour le nourrir (signes et symptômes connus sous le nom de « syndrome de l'enfant mou »).

A la fin de la grossesse, il doit uniquement être utilisé si les indications sont incontestables.

Par ailleurs, les bébés nés de mères qui ont pris des benzodiazépines sur de longues périodes durant les derniers stades de la grossesse peuvent avoir développé une dépendance physique et peuvent être à risque de développer des symptômes de sevrage durant la période post-natale. Une surveillance appropriée du nouveau-né durant la période postnatale est recommandée.

Allaitement

Comme les benzodiazépines passent dans le lait maternel, elles ne doivent pas être administrées aux mères qui allaitent.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les animaux .

Le surdosage en benzodiazépines se manifeste généralement par différents degrés de dépression du système nerveux central, allant de la somnolence au coma. Dans les cas légers, les symptômes comprennent une somnolence, une confusion mentale et une léthargie et, dans les cas plus graves, les symptômes peuvent inclure une ataxie, une hypotonie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, rarement un coma et très rarement conduire au décès. Comme pour les autres benzodiazépines, un surdosage ne devrait pas entraîner de risque vital à moins d'être associé à d'autres agents dépresseurs du SNC (y compris l'alcool).

Dans la prise en charge du surdosage, il est recommandé que la participation éventuelle d'agents multiples soit prise en considération.

Après un surdosage en benzodiazépines administrées par voie orale, les vomissements devront être induits (dans l'heure qui suit) si le patient est conscient. En alternative, si le patient est inconscient, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes pourra être effectué. S'il n'y a aucun intérêt à vider l'estomac, du charbon activé pourra être administré afin de réduire l'absorption. Une attention particulière doit être portée aux fonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.

L'élimination secondaire de clobazam (par diurèse forcée ou hémodialyse) est inefficace.

II convient de prendre en considération l'utilisation du flumazénil comme antagoniste des benzodiazépines.

Médicaments dépresseurs du système nerveux central

En particulier lorsque le clobazam est administré à dose élevée, une augmentation de l'effet dépressif central peut se produire en cas d'utilisation concomitante d'antipsychotiques (neuroleptiques), d'hypnotiques, d'anxiolytiques, de sédatifs, d'antidépresseurs, d'analgésiques narcotiques, d'anticonvulsivants, d'anesthésiques et de sédatifs antihistaminiques. Une attention particulière est également nécessaire lorsque le clobazam est administré dans les cas d'intoxication avec de telles substances ou au lithium.

Alcool

La consommation concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité du clobazam de 50 % et donc augmenter les effets du clobazam (par exemple, la sédation). Ceci affecte l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Anticonvulsants

L'ajout de clobazam à des médicaments anticonvulsivants (par exemple, phénytoïne, acide valproïque) peut provoquer une modification des taux plasmatiques de ces médicaments. S'il est utilisé comme un traitement adjuvant de l'épilepsie, la posologie de LIKOZAM doit être déterminée en surveillant l'EEG et la concentration plasmatique des autres médicaments contrôlés.

La phénytoïne et la carbamazépine peuvent causer une augmentation de la conversion métabolique du clobazam en métabolite actif, le N-desmethylclobazam.

Le stiripentol augmente les taux plasmatiques de clobazam et de son métabolite actif N-desmethylclobazam, par inhibition du CYP3A et du CYP2C19. La surveillance des taux sanguins de clobazam et de son métabolite actif est recommandée, avant l'instauration du stiripentol, puis lorsque la nouvelle concentration à l'état d'équilibre est atteinte, c'est-à-dire après 2 semaines environ.

Analgésiques narcotiques

Si le clobazam est utilisé en association avec les analgésiques narcotiques, une euphorie accentuée peut être possible, ce qui peut conduire à accroître la dépendance psychologique.

Myorelaxants

Les effets des myorelaxants, des analgésiques et du protoxyde d'azote peuvent être renforcés.

Inhibiteurs de l'enzyme cytochrome P450

L'administration concomitante de médicaments qui inhibent les enzymes du système des cytochromes P450 mono-oxygénases (par exemple, la cimétidine et l'antibiotique érythromycine) peut accentuer les effets du clobazam.

Inhibiteurs du CYP2C19

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C19 peuvent entraîner une exposition accrue au N-desmethylclobazam (N-CLB), le métabolite actif du clobazam. Un ajustement de la posologie de clobazam peut être nécessaire lorsqu'il est administré en association avec un des inhibiteurs puissants (par exemple, fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine) ou modérés (par exemple, l'oméprazole) du CYP2C19 .

Substrats du CYP2D6

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. Un ajustement posologique des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (par exemple, dextrométhorphane, pimozide, paroxétine, nébivolol) peut être nécessaire.