Résumé des caractéristiques du médicament - TAPCLOB

TAPCLOB peut être utilisé en association comme traitement de l'épilepsie chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans, lorsque les traitements avec un ou plusieurs anticonvulsivants se sont revelés inefficaces.

TAPCLOB ne doit pas être utilisé chez des enfants âgés de 1 mois à 2 ans, sauf dans des situations exceptionnelles, lorsqu'il existe une indication d'épilepsie incontestable.

Le clobazam est une benzodiazépine-1,5 et son activité pharmacodynamique est qualitativement similaire à celle des autres composés de cette classe :

Myorelaxante

Anxiolytique

Sédative

Hypnotique

Anticonvulsivante

Amnésique

Lors d'une étude de bioéquivalence en dose unique randomisée croisée, le pic de concentration plasmatique de clobazam après administration orale de TAPCLOB 2 mg/ml en suspension buvable était supérieur à celui observé après l'administration d'un comprimé de 10 mg de référence (C_max moyenne de 267,5 ± 64,5 ng/ml et 220,4 ± 49,9 ng/ml, respectivement).

Absorption

Après l'administration de TAPCLOB suspension buvable, le clobazam est rapidement et largement absorbé.

Le pic de concentration plasmatique (T_max) est atteint en environ (médiane) 0,67 heures (0,667 à 1,667 heures). L'absorption du clobazam est pratiquement complète lorsqu'il est pris oralement. Chez l'homme, environ 85 % est liée aux protéines. Il est métabolisé par des réactions de diméthylation et d'hydroxylation, puis excrété sous sa forme inchangée et sous forme de métabolites dans les urines (87 %) et les selles.

Lors d'une étude de bioéquivalence en dose unique randomisée croisée, le pic de concentration plasmatique de clobazam après administration orale de TAPCLOB 2 mg/ml en suspension buvable était supérieur à celui observé après l'administration d'un comprimé de 10 mg de référence (C_max moyenne de 267,5 ± 64,5 ng/ml et 220,4 ± 49,9 ng/ml, respectivement).

La prise concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité du clobazam de 50 %.

Distribution

Après administration d'une dose unique de 20 mg de clobazam, une variabilité interindividuelle marquée des concentrations plasmatiques maximales (de 222 à 709 ng/ml) a été observée après 0,25 à 4 heures. Le clobazam est lipophile et se distribue rapidement dans tout le corps. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 102 L, et est indépendante de la concentration dans la plage thérapeutique. Environ 80 à 90 % du clobazam est lié aux protéines plasmatiques.

Le clobazam s'accumule environ 2-3 fois à l'état d'équilibre tandis que le métabolite actif N-desmethylclobazam (N-BEC) s'accumule environ 20 fois après administration de clobazam répétée deux fois par jour. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après environ 2 semaines.

Métabolisme

Le clobazam est rapidement et largement métabolisé dans le foie. Le métabolisme du clobazam s'effectue principalement par déméthylation hépatique du N-desméthylclobazam (N-CLB), médiée par la CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19. Le N-CLB est un métabolite actif et le principal métabolite circulant trouvé dans le plasma humain.

Le N-CLB subit une biotransformation ultérieure dans le foie pour former le 4-hydroxy-N-desméthylclobazam, principalement médiée par le CYP2C19.

Les métaboliseurs lents du CYP2C19 présentent une concentration plasmatique 5 fois plus élevée de N-CLB que les métaboliseurs rapides.

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. L'administration concomitante de dextrométhorphane a entraîné une augmentation de 90 % de l'ASC et de 59 % des valeurs de C_max pour le dextrométhorphane.

L'administration concomitante de 400 mg de kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) a augmenté l'ASC de clobazam de 54 % sans effet sur la C_max.

Élimination

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, les demi-vies d'élimination plasmatique du clobazam et du N-CLB ont été estimées à 36 heures et 79 heures respectivement.

Le clobazam est éliminé principalement par métabolisme hépatique et élimination rénale successive. Dans une étude de bilan de masse, environ 80 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines et environ 11 % dans les fèces. Moins de 1 % du clobazam inchangé et moins de 10 % de N-CLB inchangé sont excrétés par les reins.

Population à risque

Allaitement

Le clobazam traverse la barrière placentaire et se retrouve dans le lait maternel. Des concentrations pharmacologiquement actives peuvent être détectées dans le sang du fœtus et dans le lait maternel.

Sujets âgés

La clairance d'une dose administrée oralement peut être plus faible chez les personnes âgées. La demi-vie terminale est prolongée et le volume de distribution est augmenté. Ceci peut causer une plus forte accumulation du clobazam après des administrations répétées chez cette population. L'âge semble également affecter la clairance et l'accumulation du métabolite actif chez les personnes âgées.

Insuffisants hépatiques

Chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère, le volume de distribution du clobazam est augmenté et sa demi-vie terminale est prolongée.

Insuffisants rénaux

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, la concentration plasmatique du clobazam est probablement réduite à cause d'une déficience dans l'absorption du médicament. La demi-vie terminale est largement indépendante de la fonction rénale.

La fréquence des effets indésirables se définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10,000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^1. Ils surviennent particulièrement au début du traitement et lorsque de plus fortes doses sont utilisées.

². Ils sont plus susceptibles de se produire au début du traitement, et ils disparaissent souvent pendant un traitement continu ou avec une réduction de la dose.

^3. Ils surviennent lorsque le médicament est utilisé comme adjuvant à un traitement contre l'épilepsie.

^4. Ils surviennent après une utilisation prolongée et persistent un certain temps.

^5. Ils surviennent particulièrement avec de fortes doses ou pendant un traitement prolongé. Ces réactions sont réversibles.

Comme avec les autres benzodiazépines, le bénéfice thérapeutique doit être pesé en fonction des risques d'accoutumance et de dépendance lors d'une utilisation prolongée.

TAPCLOB ne doit pas être utilisé :

Chez les patients atteints de myasthénie grave (risque d'aggravation de la faiblesse musculaire)

Chez les patients présentant une insuffisance respiratoire sévère (risque d'aggravation)

Chez les patients atteints du syndrome d'apnée du sommeil (risque d'aggravation)

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (risque de déclencher une encéphalopathie)

Chez la femme qui allaite

En cas d'intoxication aiguë à l'alcool ou à des substances agissant sur le SNC

Population pédiatrique :

Les benzodiazépines ne doivent pas être administrées à des enfants sans une évaluation minutieuse de la nécessité de leur utilisation. TAPCLOB ne doit pas être utilisé chez des enfants âgés de 1 mois à 2 ans, sauf dans des situations exceptionnelles, lorsqu'il existe une indication d'épilepsie incontestable.

Grossesse

Les données sont limitées concernant l'utilisation du clobazam pendant le premier trimestre de la grossesse. Des cas isolés de malformations ont été signalés, qui pourraient être influencés aussi par l'usage concomitant d'autres antiépileptiques.

Par précaution, le clobazam ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse, ou chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par clobazam.

Si le médicament est prescrit à une femme en âge de procréer, il lui sera recommandé de contacter son médecin concernant l'arrêt du traitement si elle envisage une grossesse ou soupçonne d'être enceinte.

Si, pour des raisons médicales majeures, des doses élevées de ce médicament sont administrées vers la fin de la grossesse ou pendant l'accouchement, le clobazam peut provoquer chez le nouveau-né de l'hypothermie, de l'hypotonie, une dépression respiratoire modérée et des difficultés pour le nourrir (signes et symptômes du "syndrome de l'enfant mou") en raison de l'action pharmacologique de ce produit.

De plus, les bébés nés de mères qui ont pris des benzodiazépines sur de longues périodes durant les derniers stades de la grossesse peuvent avoir développé une dépendance physique et peuvent être à risque de développer des symptômes de sevrage durant la période post-natale.

Allaitement

Comme les benzodiazépines passent dans le lait maternel, elles ne doivent pas être administrées aux mères qui allaitent.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les animaux .

Le surdosage en benzodiazépines se manifeste généralement par différents degrés de dépression du système nerveux central, allant de la somnolence au coma. Dans les cas légers, les symptômes comprennent une somnolence, une confusion mentale et une léthargie et, dans les cas plus graves, les symptômes peuvent inclure une ataxie, une hypotonie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, rarement un coma et très rarement conduire au décès. Comme pour les autres benzodiazépines, un surdosage ne devrait pas entraîner de risque vital à moins d'être associé à d'autres agents dépresseurs du SNC (y compris l'alcool).

Dans la prise en charge du surdosage, il est recommandé que la participation éventuelle d'agents multiples soit prise en considération.

Après un surdosage en benzodiazépines administrées par voie orale, les vomissements devront être induits (dans l'heure qui suit) si le patient est conscient. Alternativement, si le patient est inconscient, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes pourra être effectué. S'il n'y a aucun intérêt à vider l'estomac, du charbon activé devra être administré afin de réduire l'absorption. Une attention particulière doit être portée aux fonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.

L'élimination secondaire de clobazam (par diurèse forcée ou hémodialyse) est inefficace.

Il convient de prendre en considération l'utilisation du flumazénil comme antagoniste des benzodiazépines.

Médicaments dépresseurs du système nerveux central

En particulier lorsque le clobazam est administré à dose élevée, une augmentation de l'effet dépressif central peut se produire en cas d'utilisation concomitante d'antipsychotiques (neuroleptiques), d'hypnotiques, d'anxiolytiques, de sédatifs, d'antidépresseurs, d'analgésiques narcotiques, d'anticonvulsivants, d'anesthésiques et de sédatifs antihistaminiques. Une attention particulière est également nécessaire lorsque le clobazam est administré dans les cas d'intoxication avec de telles substances ou au lithium.

Alcool

La consommation concomitante d'alcool peut augmenter la biodisponibilité du clobazam de 50 % et donc augmenter les effets du clobazam (par exemple, la sédation). Ceci affecte l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Anticonvulsants

L'ajout de clobazam à des médicaments anticonvulsivants (par exemple, phénytoïne, acide valproïque) peut provoquer une modification des taux plasmatiques de ces médicaments. S'il est utilisé comme un traitement adjuvant de l'épilepsie, la posologie de TAPCLOB doit être déterminée en surveillant l'EEG et la concentration plasmatique des autres médicaments contrôlés.

La phénytoïne et la carbamazépine peuvent causer une augmentation de la conversion métabolique du clobazam en métabolite actif, le N-desmethylclobazam.

Le stiripentol augmente les taux plasmatiques de clobazam et de son métabolite actif N-desmethylclobazam, par inhibition du CYP3A et du CYP2C19. La surveillance des taux sanguins de clobazam et de son métabolite actif est recommandée, avant l'instauration du stiripentol, puis lorsque la nouvelle concentration à l'état d'équilibre est atteinte, c'est-à-dire après 2 semaines environ.

Analgésiques narcotiques

Si le clobazam est utilisé en association avec les analgésiques narcotiques, une euphorie accentuée peut être possible, ce qui peut conduire à accroître la dépendance psychologique.

Myorelaxants

Les effets des myorelaxants, des analgésiques et du protoxyde d'azote peuvent être renforcés.

Inhibiteurs de l'enzyme cytochrome P450

L'administration concomitante de médicaments qui inhibent les enzymes du système des cytochromes P450 mono-oxygénases (par exemple, la cimétidine et l'antibiotique érythromycine) peut accentuer les effets du clobazam.

Inhibiteurs du CYP2C19

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C19 peuvent entraîner une exposition accrue au N-desmethylclobazam (N-CLB), le métabolite actif du clobazam. Un ajustement de la posologie de clobazam peut être nécessaire lorsqu'il est administré en association avec un des inhibiteurs puissants (par exemple, fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine) ou modérés (par exemple, l'oméprazole) du CYP2C19 .

Substrats du CYP2D6

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. Un ajustement posologique des médicaments métabolisés par le CYP2D6 (par exemple, dextrométhorphane, pimozide, paroxétine, nébivolol) peut être nécessaire.