Résumé des caractéristiques du médicament - LOSADRON

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle lorsqu'elle n'est pas suffisamment contrôlée par LOSADRON 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé, une fois par jour.

Association losartan et hydrochlorothiazide

L'association losartan potassium/hydrochlorothiazide a un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, réduisant la pression artérielle à un niveau supérieur à celui de chacun des constituants pris séparément. Cet effet est considéré comme étant le résultat des actions complémentaires des deux constituants. En outre, du fait de son effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone, réduit le potassium sérique et augmente les taux d'angiotensine II. L'administration de losartan bloque tous les effets physiologiquement importants de l'angiotensine II et par l'inhibition de l'aldostérone, pourrait participer à réduire la perte de potassium associée au diurétique.

Le Losartan a été décrit comme ayant un effet uricosurique léger et transitoire. L'hydrochlorothiazide a été décrit comme causant de légères augmentations de l'acide urique; l'association de losartan et d'hydrochlorothiazide a tendance à atténuer l'hyperuricémie provoquée par les diurétiques.

L'effet anti-hypertenseur du losartan potassique/hydrochlorothiazide dure 24 heures.

Losartan

Le losartan est un antagoniste de synthèse spécifique du récepteur de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. L'angiotensine II, puissant vasoconstricteur, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et elle a un rôle déterminant dans de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (par ex. muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur) et entraîne plusieurs effets biologiques importants, dont la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Le losartan bloque sélectivement le récepteur AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E -3174) inhibent tous les effets physiologiquement importants de l'angiotensine II, indépendamment de l'origine et de la voie de sa synthèse.

Le losartan ne possède pas d'action agoniste et ne bloque pas d'autres récepteurs hormonaux ou d'autres canaux ioniques importants dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. En conséquence, il n'y a pas d'augmentation des effets indésirables médiés par la bradykinine.

Au cours de l'administration du losartan, la suppression de l'effet rétroactif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine est responsable d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP).

Cette augmentation de l'ARP entraine une augmentation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'action anti-hypertensive et la suppression de la concentration plasmatique d'aldostérone sont maintenues, indiquant un blocage efficace du récepteur de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et les valeurs d'angiotensine II retournent aux valeurs normales en trois jours.

Le losartan potassique mais aussi son principal métabolite actif ont une affinité plus grande pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. En pondération, le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan.

Etudes sur l'hypertension

Lors d'études cliniques contrôlées, l'administration du losartan une fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle essentielle légère à modérée a induit des réductions statistiquement significatives des pressions artérielles systolique et diastolique. La mesure de la pression artérielle 24 heures après la dernière prise comparativement à 5 à 6 heures après la dernière prise a mis en évidence une réduction de la pression artérielle sur 24 heures. Le rythme naturel diurne a été maintenu. La réduction de la pression artérielle à la fin de l'intervalle de dosage représentait approximativement 70 à 80 % de l'effet observé dans les 5 à 6 heures après la dernière prise. L'arrêt du losartan chez les patients hypertendus n'a pas entraîné d'augmentation importante de la pression artérielle (rebond). Malgré la diminution significative de la pression artérielle, le losartan potassique n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque.

L'efficacité antihypertensive du losartan est identique chez les hommes et les femmes, les jeunes (<65 ans) et les patients hypertendus âgés.

Etude LIFE

L'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) est une étude randomisée, en triple-aveugle, contrôlée, chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans, ayant une hypertrophie ventriculaire gauche vérifiée à l'ECG. Les patients étaient randomisés pour recevoir, en une prise quotidienne, le losartan 50 mg ou l'aténolol 50 mg. Si l'objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n'était pas atteint, de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier puis, si besoin, la dose de losartan ou d'aténolol était alors augmentée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs à l'exclusion d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou d'un bêtabloquant ont été ajoutés au traitement pour atteindre l'objectif de pression artérielle. La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.

Le critère principal d'évaluation était un critère combiné comprenant la morbidité et la mortalité cardiovasculaires constituées par la réduction de l'incidence des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. La pression artérielle a été diminuée de façon significative à des niveaux similaires dans les deux groupes de traitement. Le traitement par losartan a entraîné une diminution du risque de 13,0 % (p = 0,021, intervalle de confiance 95 %: 0,77 - 0,98) par rapport à l'aténolol pour les patients atteignant le critère principal combiné. Cette diminution est due essentiellement à une réduction du risque d'accidents vasculaires cérébraux. Le traitement par losartan a entraîné une diminution du risque d'accidents vasculaires cérébraux de 25% par rapport à l'athénolol (p = 0,001, intervalle de confiance 95 %: 0,63 - 0,89). Les taux de morts par accident cardiovasculaires et par infarctus du myocarde ne présentaient pas de différence significative entre les groupes de traitements.

Origine ethnique:

Dans l'étude LIFE, les patients de couleur noire traités avec le losartan potassique ont eu un risque plus élevé de développer le critère principal d'évaluation, c'est-à-dire un événement cardiovasculaire (par ex.: infarctus du myocarde, décès d'origine cardiovasculaire) que ceux de couleur noire traités par aténolol. Sur la base de l'étude LIFE, les bénéfices du losartan sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires comparés à ceux de l'aténolol ne s'appliquent donc pas aux patients de couleur noire hypertendus et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet anti-hypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas totalement connu. Les diurétiques thiazidiques modifient les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption électrolytique, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes.

L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone, avec des augmentations conséquentes de potassium urinaire et une perte de bicarbonate, et des diminutions de potassium sérique. La liaison rénine-aldostérone est régulée par l'angiotensine II et de ce fait la co-administration d'un antagoniste du récepteur d'angiotensine II tend à s'opposer à la perte de potassium associée aux diurétiques thiazidiques.

Le début de la diurèse survient en 1 à 2 heures. L'effet diurétique persiste pendant 10 à 12 heures selon la posologie, l'effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures.

Losartan

Absorption

Après administration orale, le losartan potassique est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, entraînant la formation d'un métabolite acide carboxylique actif et d'autres métabolites inactifs. Les concentrations plasmatiques maximales de losartan potassique et de son métabolite actif sont atteintes respectivement en 1 heure et en 3 à 4 heures,

La biodisponibilité systémique du losartan potassique est d'environ 33 %.

Distribution

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres.

Biotransformation

Environ 14 % du losartan potassique administré par voie intraveineuse ou orale est transformé en son métabolite actif. Après administration orale et intraveineuse de losartan potassique marqué au C¹⁴, la radioactivité retrouvée dans le plasma est principalement due au losartan potassique et à son métabolite actif. Chez environ 1 % des individus étudiés, la transformation du losartan potassique en son métabolite actif était très faible.

Elimination

Les clairances plasmatiques du losartan potassique et de son métabolite actif avoisinent 600 ml/min et 50 ml/min, respectivement. Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan potassique et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle, avec des demi-vies terminales d'environ 2 heures et 6-9 heures, respectivement. Les clairances plasmatiques du losartan potassique et de son métabolite actif avoisinent 74 ml/min et 26 ml/min, respectivement. En cas d'administration orale du losartan potassique, environ 4 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et environ 6 % sont excrétés dans les urines sous la forme du métabolite actif. La voie biliaire et la voie urinaire contribuent à l'excrétion du losartan potassique et de ses métabolites. Chez l'homme, après une dose orale de losartan potassique marqué au C14, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 58 % dans les selles.

Après une administration intraveineuse de losartan marqué au C¹⁴, on retrouve environ 43% de la radioactivité dans les urines et 50% dans les selles.

Linéarité

Les profiles pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif sont linéaires avec le losartan par voie orale, jusqu'à une dose de 200 mg.

Avec une seule prise quotidienne, ni le losartan ni ses métabolites actifs ne s'accumulent de façon significative dans le plasma.

Populations particulières

Chez les patients âgés hypertendus, les concentrations plasmatiques du losartan potassique et de son métabolite actif ne diffèrent pas particulièrement de celles retrouvées chez les jeunes patients hypertendus.

Chez les femmes hypertendues, les taux plasmatiques de losartan potassique étaient jusqu'à deux fois plus élevés que les hommes hypertendus, alors que les taux plasmatiques du métabolite actif ne différaient pas entre les hommes et les femmes.

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose hépatique d'origine alcoolique légère à modérée, les taux plasmatiques de losartan potassique et de son métabolite actif étaient respectivement 5 et 1,7 fois supérieurs à ceux chez les hommes jeunes volontaires .

Les concentrations plasmatiques du losartan potassique ne sont pas modifiées chez les patients avec une clairance de la créatinine au-dessus de 10ml/min. Comparativement à des patients ayant une fonction rénale normale, l'ASC pour le losartan potassique est approximativement deux fois plus grande chez les patients hémodialysés.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas altérées chez les patients ayant une insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés.

Ni le losartan potassique ni le métabolite actif ne peuvent être épurés par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide traverse le placenta mais pas la barrière hémato-méningée et est excrété dans le lait maternel.

Absorption

Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé à partir du tractus gastro-intestinal à environ 80%. La biodisponibilité systémique est d'environ 70%. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement mesurées après 2 à 5 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de l'hydrochlorothiazide est de 64%. Le volume relatif de distribution est de 0,5 à 1,1 l/kg.

Biotransformation

Chez les volontaires sains, l'hydrochlorothiazide est excrété par le rein sous forme inchangée pour plus de 95%.

Elimination

La demi-vie d'élimination est d'environ 6-8 heures dans le cadre d'une fonction rénale normale. Elle est augmentée dans le cas d'une insuffisance rénale et est de l'ordre de 20 heures en cas d'insuffisance rénale terminale.

Biodisponibilité

L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de losartan ne semble pas affecter la pharmacocinétique de l'une ou l'autre des substances chez les sujets sains.

Les paramètres pharmacocinétiques AUC_inf et C_max pour le losartan et son métabolite actif E-3174 et AUC_inf, C_max et l'excrétion urinaire_0-24 pour l'hydrochlorothiazide ont été montrés bioéquivalents qu'ils soient administrés séparément ou en combinaison fixe.

Les effets indésirables figurant ci-dessous sont classés par classe de systèmes d'organes et selon leur fréquence, conformément à la convention suivante:

Très fréquents: ≥ 1/10

Fréquents: ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquents: ≥ 1/1,000, < 1/100

Rares: ≥ 1/10,000, < 1/1,000

Très rares: < 1/10,000

Non connus: ne peut être estimé d'après les données disponibles.

Dans les essais cliniques avec le sel potassique de losartan et l'hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable propre à cette association n'a été observé. Les effets indésirables se limitaient à ceux déjà observés avec le losartan potassium et l'hydrochlorothiazide.

Dans les essais cliniques contrôlés réalisés dans l'hypertension essentielle, les étourdissements étaient le seul évènement indésirable rapporté comme étant lié à la substance; ils se sont manifestés avec une incidence supérieure à celle obtenue avec le placebo chez au moins 1 % des patients traités avec le losartan et l'hydrochlorothiazide.

En plus de ces effets, d'autres effets indésirables ont été rapportées après mise sur le marché des produits, comme suit:

Affections des systèmes sanguin et lymphatique

Peu fréquentes: anémie, purpura de Henoch-Schönlein, ecchymoses, hémolyse

Affections du système immunitaire

Rares: réactions anaphylactiques, angio-œdèmes

Affections vasculaires

Peu fréquentes: vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquentes: toux

Affections gastro-intestinales

Fréquentes: diarrhées

Affections hépato-biliaires

Rares: hépatites

Affections cutanées et des tissus sous-cutanés

Peu fréquentes: urticaire

Tests biologiques

Rares: hyperkaliémie, élévation ALAT

Les effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l'un des composants pris individuellement et qui pourraient se manifester lors de l'usage de l'association losartan potassium/hydrochlorothiazide figurent ci-dessous:

Losartan

Affections des systèmes sanguin et lymphatique

Peu fréquentes: anémie, purpura de Henoch-Schönlein, ecchymoses, hémolyse

Affections du système immunitaire

Rares: réactions anaphylactiques, angio-œdèmes, urticaire

Affections du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquentes: anorexie, goutte

Affections psychiatriques

Fréquentes: insomnie

Peu fréquents: anxiété, troubles anxieux, troubles paniques, confusion, dépression, rêves anormaux, troubles du sommeil, somnolence, altération de la mémoire

Affections du système nerveux

Fréquentes: maux de tête, vertiges

Peu fréquentes: nervosité, paresthésies, neuropathie périphérique, tremblements, migraine, syncope

Affections oculaires

Peu fréquentes: vision floue, brûlures oculaires, conjonctivite, réduction de l'acuité visuelle

Affections de l'oreille et labyrinthiques

Peu fréquentes: vertiges, acouphènes

Affections cardiaques

Peu fréquentes: hypotension, hypotension orthostatique, douleurs sternales, angine de poitrine, bloc auriculo-ventriculaire de grade II, événement cérébro-vasculaire, infarctus du myocarde, palpitations, arythmies (fibrillations auriculaires, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire)

Affections vasculaires

Peu fréquentes: vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquentes: toux, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale, sinusite, troubles des sinus

Peu fréquentes: inconfort pharyngé, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion respiratoire

Affections gastro-intestinales

Fréquentes: douleurs abdominales, nausées, diarrhées, dyspepsie

Peu fréquentes: constipation, douleurs dentaires, bouche sèche, flatulences, gastrite, vomissements

Affections hépato-biliaires

Inconnues: troubles du fonctionnement hépatique

Affections cutanées et des tissus sous-cutanés

Peu fréquentes: alopécie, dermatose, sécheresse de la peau, érythème, bouffées vasomotrices, photosensibilité, prurit, éruptions, urticaire, sueur

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquentes: crampes musculaires, douleurs dorsales, des jambes, myalgies

Peu fréquentes: douleurs des bras, gonflement des articulations, douleurs musculo-squelettiques, douleurs des épaules, raideur, arthralgies, arthrite, coxalgie, fibromyalgies, faiblesse musculaire

Affections rénales et urinaires

Peu fréquentes: nocturie, fréquence urinaire, infection urinaire

Affections du système génital et des seins

Peu fréquentes: baisse de la libido, impuissance

Troubles généraux et conditions d'administration

Fréquents: asthénie, fatigue, douleurs de la poitrine

Peu fréquents: Œdème de la face, fièvre

Tests biologiques

Fréquents: hyperkaliémie, réduction modérée de l'hématocrite et de l'hémoglobine

Peu fréquents: légère augmentation des taux sériques de l'urée et de la créatinine

Très rares: augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine

Hydrochlorothiazide

Affections des systèmes sanguin et lymphatique

Peu fréquentes: agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Rares: réaction anaphylactique

Affections du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquentes: anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie

Affections psychiatriques

Peu fréquentes: insomnie

Affections du système nerveux

Fréquentes: céphalalgies

Affections oculaires

Peu fréquentes: vision trouble transitoire, xanthopsie

Affections vasculaires

Peu fréquentes: angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquentes: détresse respiratoire, pneumonie et œdème pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Peu fréquentes: sialoadénite, spasmes, irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhées, constipation

Affections hépato-biliaires

Peu fréquentes: ictère (choléstase intrahépatique), pancréatite

Affections cutanées et des tissus sous-cutanés

Peu fréquentes: photosensibilité, urticaire, nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquentes: crampes musculaires

Affections rénales et urinaires

Peu fréquentes: glycosurie, néphrite interstitielle, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale

Troubles généraux et conditions d'administration

Peu fréquents: fièvre, vertiges.

L'association losartan/hydrochlorothiazide est contre-indiquée dans les cas suivants:

hypersensibilité au losartan, à l'hydrochlorothiazide, à d'autres dérivés sulfamidés ou à un quelconque des excipients,

deuxième et troisième trimestres de grossesse

au cours de l'allaitement

en cas d'anurie,

en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)

en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

L'utilisation des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II est déconseillée pendant le premier trimestre de grossesse . L'utilisation des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse .

La preuve épidémiologique concernant le risque tératogène suivant l'exposition aux IEC pendant le premier trimestre de grossesse n'a pas été concluante, toutefois une faible augmentation du risque ne peut être exclue. Alors qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque avec les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (ARAII), des risques similaires peuvent exister pour cette classe thérapeutique. Sauf si la poursuite du traitement par antagonistes des récepteurs à l'angiotensine-II est considérée comme indispensable, les patientes prévoyant une grossesse devraient se voir prescrire un autre traitement anti-hypertenseur ayant un profil de sécurité démontré au cours de la grossesse. Si une grossesse est diagnostiquée, le traitement par antagonistes des récepteurs à l'angiotensine-II doit être arrêté immédiatement et, s'il est adapté, un autre traitement doit être débuté.

L'exposition au traitement par antagonistes du récepteur de l'angiotensine II pendant les deuxième et troisième trimestres est connue pour induire une fœtotoxicité chez l'homme (fonction rénale diminuée, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). .

Si une exposition aux antagonistes du récepteur de l'angiotensine II est intervenue à compter du deuxième trimestre de grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les bébés dont les mères ont pris des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II doivent être étroitement surveillés en raison du risque d'hypotension .

Les diurétiques thiazidiques passent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le sang du cordon. Ils peuvent provoquer des désordres électrolytiques chez le fœtus ainsi que d'autres réactions comme celles observées chez l'adulte. Des cas de thrombocytopénie chez les nouveau-nés et de jaunisse chez les fœtus ou les nouveau-nés ont été rapportés après traitement des mères par diurétiques thiazidiques.

Il n'y a pas de données sur le passage du losartan dans le lait maternel. Toutefois, le losartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Les diurétiques thiazidiques passent dans le lait maternel et peuvent inhiber la lactation. En raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson, losartan potassium/hydrochlorothiazide est contre-indiqué pendant l'allaitement .

Symptômes d'intoxication:

Il n'existe pas de données concernant le surdosage chez l'homme. Les symptômes les plus probables en cas de surdosage de losartan sont hypotension et, tachycardie, bradycardie éventuelle, asthénie, vertiges, maux de tête, dérèglement ort hostatique .

Le surdosage avec l'hydrochlorothiazide est associé à une déplétion en électrolyte (hypokaliémie, hypochlorémie) et une déshydratation, conséquence d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents de surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut être à l'origine de spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d'une administration concomitante de digitaliques et d'antiarythmiques.

Traitement des intoxications:

Les mesures dépendent du délai par rapport à l'ingestion du médicament et de la sévérité des symptômes. Les mesures suggérées comprennent le déclenchement des vomissements et/ou le lavage gastrique. La stabilisation des constantes vasculaires sont prioritaires. Après une prise orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon actif est indiquée. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position allongée, avec des solutés salés et de remplissage administrés rapidement. Par la suite, en plus du contrôle des paramètres vitaux, une surveillance étroite de l'équilibre hydro-électrolytique, de l'équilibre acido-basique ainsi que des produits urinaires doit être réalisée et les déséquilibres corrigés si nécessaire.

Ni le losartan potassique ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

L'importance de l'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établie.

Interactions potentielles liées à la fois au losartan et à l'hydrochlorothiazide

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de la toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. De très rares cas ont aussi été rapportés avec les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium est réduite par les diurétiques thiazidiques. Par conséquent, le risque de toxicité du lithium peut être augmenté avec le losartan potassique/hydrochlorothiazide. La co-administration du lithium et du losartan potassique/hydrochlorothiazide ne doit se faire que sous surveillance médicale stricte et elle ne doit pas être recommandée. Si cette association s'avère indispensable, il est conseillé de surveiller le taux sérique de lithium durant l'administration concomitante.

+ Baclofène

Potentialisation possible de l'effet antihypertenseur.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Quand des antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

L'usage concomitant des antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale, pouvant inclure une insuffisance rénale aiguë et une augmentation du taux sérique de potassium, surtout chez des patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la surveillance de la fonction rénale doit être envisagée après l'instauration du traitement concomitant, puis à intervalles réguliers par la suite.

+ Amifostine

Potentialisation possible de l'effet antihypertenseur.

+ Autres agents antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur du losartan potassique/hydrochlorothiazide peut être accentué lors l'usage concomitant d'autres agents antihypertenseurs.

+ Alcool, barbituriques, stupéfiants ou anti-dépresseurs

Potentialisation possible d'une hypotension orthostatique.

Interactions potentielles liées au losartan

+ Médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium ou d'induire une hyperkaliémie (par ex: inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine, diurétiques épargneurs de potassium tels que la spironolactone, le triamtérène ou l'amiloride, les suppléments potassiques, les substituts du sel contenant du potassium, la ciclosporine, le thiméthoprime ou d'autres médicaments comme l'héparine sodique).

Si ces médicaments doivent être prescrits en association avec le losartan potassium/hydrochlorothiazide, il est conseillé de surveiller le taux plasmatique du potassium. Basé sur l'expérience avec d'autres médicaments qui affaiblissent le système rénine-angiotensine, l'usage concomitant avec les médicaments cités ci-dessus peut provoquer une augmentation du taux sérique du potassium .

+ Cytochrome P450 2C9

Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 en acide carboxylique, un métabolite actif. Dans un essai clinique, le fluconazole (inhibiteur de CYP2C9) a réduit l'exposition au métabolite actif d'environ 50 %. Il a été montré que l'association du losartan et de rifampicine (inducteur des enzymes métaboliques) conduisait à une réduction de 40 % des concentrations plasmatiques du métabolite actif. L'importance clinique de ces effets n'est pas connue. Aucune différence n'a été observée au niveau de l'exposition lors du traitement concomitant avec la fluvastatine (inhibiteur faible de CYP2C9).

Interactions potentielles liées à l'hydrochlorothiazide

+ Médicaments associés à une déplession potassique et une hypokaliémie (par ex. autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbenoxolone, pénicilline G sodique, acide salicylique et dérivés)

Si ces médicaments doivent être prescrits avec l'association losartan potassium/ hydrochlorothiazide, il est conseillé de surveiller le taux plasmatique de potassium. Ces médicaments risquent d'accentuer l'effet de l'hydrochlorothiazide sur le potassium sérique . De telles associations sont, de ce fait, déconseillées.

+ Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques risquent d'augmenter le taux sérique de calcium par réduction de son excrétion. Si l'on doit prescrire des compléments calciques, contrôler le taux sérique du calcium et adapter la posologie du calcium en conséquence.

+ Cholestyramine et résines type colestipol

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est perturbée en présence de résines échangeuses d'anions.

+ Glycosides digitaliques

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques thiazidiques favorise la survenue d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques .

+ Médicaments affectés par les anomalies du potassium sérique

Le contrôle périodique du potassium sérique et un ECG sont recommandés quand l'association losartan potassium/hydrochlorothiazide est administrée avec des agents qui sont affectés par les anomalies du potassium sérique (par ex. digitaliques, antiarythmiques) et les substances suivantes induisant des torsades de pointes (qui incluent certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur de prédisposition aux torsades de pointes

anti-arythmiques de la classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

anti-arythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofélitide, ibutilide)

certains anti-psychotiques (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

d'autres agents par ex. bépridil, cisapride, diphémanil, érythomycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV.

+ Metformine

Utiliser la metformine avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par une insuffisance rénale fonctionnelle éventuelle associée à l'hydrochlorothiazide.

+ Anti-diabétiques (voie orale et insuline)

Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'antidiabétique .

+ Bêta-bloquants et diazoxyde

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxyde peut être accentué par les diurétiques thiazidiques.

+ Amines pressives (par ex. noradrénaline)

L'effet des amines pressives peut être réduit.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par ex. tubocuratine)

L'hydrochlorothiazide peut potentialiser l'effet des myorelaxants non dépolarisants.

+ Médicaments utilisés pour traiter la goutte (par ex. probénécide, sulfinpyrazole, allopurinol).

Il peut s'avérer nécessaire d'adapter la posologie des médicaments uricosuriques car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la posologie du probénécide ou du sulfinpyrazole peut être requise. L'association de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

+ Amantadine

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables induits par l'amantadine.

+ Agents cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)

Les diurétiques peuvent réduire l'excrétion rénale des agents cytotoxiques et accentuer leurs effets myélosuppresseurs.