Инструкция по применению - Лозартан Н

лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым показана комбинированная терапия; снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

Лозартан-Н Канон - комбинированный препарат, оказывает антигипертензивное действие.

Лозартан - высокоэффективный при приеме внутрь селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁). Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Ангиотензин II избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных клетках сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикторную функцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток.

Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е-3174), как in vitro так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов рецепторов ангиотензина II, лозартан не обладает эффектами агониста. Лозартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ₁-рецепторов, включая эффекты, опосредованные брадикинином, и развитие периферических отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Снижает ОПСС, АД, концентрацию в крови норэпинефрина и альдостерона, давление в малом круге кровообращения; уменьшает постнагрузку, оказывает диуретическое действие. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). При приеме лозартана внутрь увеличивается плазменная активность ренина (ПАР), что приводит к увеличению содержания ангиотензина II в плазме крови.

После однократного приема антигипертензивное действие (уменьшается систолическое и диастолическое АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается. В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Однако после отмены лозартана активность ренина плазмы крови и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

И лозартан и его активный метаболит имеют более высокий аффинитет к рецепторам типа AT₁, чем к рецепторам типа АТ₂. Активный метаболит является в 10-40 раз более активным, чем лозартан.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным эффектом, который развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД.

Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Всасывание

Лозартан. При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность составляет приблизительно 33%. Средние значения C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч, соответственно. При приеме лозартана с пищей клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Гидрохлоротиазид. При приеме внутрь гидрохлоротиазид быстро абсорбируется из ЖКТ. Время достижения C_max составляет 1.5-3 ч.

Распределение

Лозартан. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 40-60%, проникает через плацентарный барьер (но не через ГЭБ) и в грудное молоко.

Метаболизм

Лозартан. Примерно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом лозартана (¹⁴С лозартана) радиоактивность циркулирующей плазмы крови, прежде всего, обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов, участвовавших в исследовании.

Помимо активного метаболита в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Лозартан. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде, а около 6% дозы - в виде активного метаболита. При приеме лозартана внутрь в дозах до 200 мг лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику.

После приема внутрь концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 ч и 6-9 ч, соответственно. При однократном суточном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови. Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь ¹⁴С лозартана около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. T_1/2 варьирует от 5.6 до 14.8 ч. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Лозартан + гидрохлоротиазид

Пациенты пожилого возраста. Концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Лозартан

Пациенты с нарушением функции печени. При приеме внутрь у пациентов с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1.7 раза больше, чем у молодых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушением функции почек. Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с КК более 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с сохраненной функцией почек. При сравнении AUC у пациентов с нормальной функцией почек, AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, оказалась примерно в 2 раза больше. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Пол. Концентрация лозартана в плазме крови была в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались.

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

В клинических исследованиях комбинации лозартан/гидрохлоротиазид не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

При постмаркетинговом применении комбинации лозартан/гидрохлоротиазид наблюдались следующие нежелательные явления.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: редко - гиперкалиемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Следующие нежелательные явления наблюдались при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

Лозартан

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимозы, гемолитическая анемия; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, стерналгия (боль за грудиной), стенокардия, AV-блокада II степени, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, сердцебиение, аритмия (мерцательная аритмия, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), васкулит; частота неизвестна - дозозависимый ортостатический эффект.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение, ощущение жжения/покалывания в глазу, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, диарея, расстройство пищеварения; нечасто - запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности - анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из этих пациентов ангионевротический отек наблюдался в прошлом в связи с приемом других лекарственных препаратов, включая ингибиторы АПФ.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, подагра.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги, боль в спине, боли в ногах, миалгия; нечасто - боли в руках, опухание суставов, боли в коленных суставах, мышечно-скелетные боли, боль в плече, скованность, артралгия, артрит, коксалгия, фибромиалгия, мышечная слабость; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - повышенная возбудимость, парестезия, периферическая невропатия, тремор, мигрень, обморок.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - беспокойство, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушения сна, сонливость, нарушение памяти; частота неизвестна - дисгевзия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто - никтурия, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половой системы и молочной железы: нечасто - снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей, заложенность носа, синусит, заболевания носовых пазух; нечасто - чувство дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовое кровотечение, ринит, заложенность дыхательных путей.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, гиперемия, фотосенсибилизация, зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение.

Общие реакции: часто - астения, усталость, боль в груди; нечасто - отек лица, повышение температуры тела; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы, дискомфорт.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина, гипогликемия; нечасто - незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; частота неизвестна - гипонатриемия.

Гидрохлоротиазид

Со стороны системы кроветворения: нечасто - агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - цефалгия (головная боль).

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение, имеющее преходящий характер, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - респираторный дистресс-синдром, включая пневмонию и отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сиаладенит, спазмы, раздражение желудка, тошнота, рвота, диарея, запор, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желтуха (внутрипеченочный холестаз).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - фотосенсибилизация, крапивница, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - кожные проявления красной волчанки.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, интерстициальный нефрит, почечная дисфункция, почечная недостаточность.

Общие реакции: нечасто - повышение температуры тела, головокружение.

артериальная гипотензия; анурия; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин); гиперкалиемия; рефрактерная гипокалиемия; дегидратация (в т.ч. на фоне применения диуретиков в высоких дозах); тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); болезнь Аддисона; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин); беременность; период кормления грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к компонентам препарата и к другим производным сульфонамида.

С осторожностью

нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия); сниженный ОЦК (в т.ч. на фоне применения диуретиков в высоких дозах); печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); нарушения функции почек (КК более 30 мл/мин); состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; ИБС; аортальный и митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; сердечная недостаточность с сопутствующей почечной недостаточностью тяжелой степени; хроническая сердечная недостаточность тяжелой степени (IV функциональный класс по классификации NYHA); сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями; цереброваскулярные заболевания; сахарный диабет; симптоматическая гиперурикемия и/или обострение подагры; отягощенный аллергологический анамнез (у некоторых пациентов ангионевротический отек развивался ранее при применении других лекарственных средств, в т.ч. ингибиторов АПФ); бронхиальная астма; системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка); острая миопия; вторичная закрытоугольная глаукома; одновременное применение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2; одновременное применение сердечных гликозидов; пожилой возраст.

Беременность

Применение препарата Лозартан-Н Рихтер при беременности противопоказано. При выявлении беременности во время курса терапии препаратом Лозартан-Н Рихтер применение препарата следует немедленно прекратить. Пациентки, принимающие Лозартан-Н Рихтер и планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативный прием препаратов, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении во время беременности.

Лекарственные препараты, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности Лозартан-Н Рихтер должен быть сразу отменен.

Хотя нет опыта применения препарата Лозартан-Н Рихтер у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре беременности, поэтому риск для плода возрастает, если Лозартан-Н Рихтер применяется во II или III триместрах беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II или III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II или III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозартан-Н Рихтер, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали Лозартан-Н Рихтер во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Рутинное применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется, поскольку подвергает мать и плод ненужной опасности, а именно развитию эмбриональной желтухи и желтухи новорожденных, тромбоцитопении и других возможных нежелательных реакций, которые наблюдались у взрослых пациентов. Диуретики не предупреждают развитие токсикоза беременных, и нет достоверных доказательств, что они эффективны при лечении токсикоза беременных.

Период грудного вскармливания

Нет данных о том, проникает ли лозартан в грудное молоко. Тиазиды проникают в грудное молоко. Т.к. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин).

Противопоказано применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), состоянии после трансплантации почки (отсутствует опыт применения), двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.

Противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при холестазе, обструкции желчевыводящих путей.

С осторожностью следует назначать препарат с печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Симптомы

Лозартан - выраженное снижение АД, тахикардия, выраженная брадикардия (в результате вагусной стимуляции).

Гидрохлоротиазид - потеря электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также дегидратация, возникающая вследствие избыточного диуреза.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат принят недавно, следует промыть желудок; при необходимости провести коррекцию водно-электролитных нарушений.

Лозартан и его активные метаболиты не удаляются при помощи гемодиализа.

Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

Лозартан

Можно применять одновременно с другими антигипертензивными средствами.

Не отмечено какого-либо клинически значимого лекарственного взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином.

По сообщениям рифампицин и флуконазол снижают концентрацию активного метаболита в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия пока неизвестно.

Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон и эплеренон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания ионов калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные средства могут усиливать гипотензивное действие лозартана.

Гипотензивное действие лозартана могут также усиливать трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин, которые снижают АД в качестве основного или побочного эффекта и повышают риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в качестве противовоспалительного средства), может снижаться гипотензивное действие лозартана. У пациентов с нарушением функции почек одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретических средств и НПВС может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, в т.ч. острую почечную недостаточность и увеличение содержания калия в сыворотке крови. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ было зарегистрировано обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсичности; в очень редких случаях такое наблюдалось при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. При одновременном применении препаратов лития с лозартаном следует соблюдать осторожность. Если данная комбинация необходима, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Взаимно усиливает эффект бета-адреноблокаторов и симпатолитиков; совместное применение лозартана с диуретиками вызывает аддитивный эффект.

Двойная блокада РААС (например, путем комбинирования антагониста рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ или алискиреном) у пациентов с установленным диагнозом атеросклероз, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в т.ч. развитием острой почечной недостаточности) по сравнению с применением однокомпонентной блокады РААС. Вопрос о применении двойной блокады РААС следует решать в каждом случае индивидуально и при тщательном контроле АД, водно-электролитного баланса крови и функции почек.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с тиазидными диуретиками такие лекарственные средства, как этанол, барбитураты и наркотические средства, могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с гипогликемическими средствами (для приема внутрь и инсулин) может потребоваться коррекция дозы последних. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактацидоза вследствие возможной почечной недостаточности, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

При применении с другими гипотензивными средствами возможен аддитивный эффект.

Кортикостероиды, АКТГ при одновременном применении с гидрохлоротиазидом могут вызвать чрезмерное снижение содержания электролитов, в частности, гипокалиемию.

При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно снижение выраженности ответа на прием прессорных аминов (например, эпинефрин, норэпинефрин).

Гидрохлоротиазид усиливает действие миорелаксантов недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин).

Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсического действия лития; одновременное применение не рекомендуется.

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков.

Совместное применение с лекарственными препаратами для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол) может потребовать коррекции дозы этих препаратов, поскольку гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместный прием тиазидных диуретиков может повышать частоту возникновения случаев гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Тиазиды могут снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (циклофосфамид, метотрексат) и стимулировать их миелотоксическое действие.

При применении салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на ЦНС.

Отдельно сообщалось о случаях гемолитической анемии при совместном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Совместный прием с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и подобных подагре осложнений.

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные применением тиазидных диуретиков, могут способствовать развитию нарушения ритма сердца при совместном применении с сердечными гликозидами.

Из-за риска развития гипокалиемии требуется осторожность при одновременном применении препарата Лозартан-Н Канон со следующими препаратами, которые могут вызвать тахикардию типа "пируэт": антиаритмические средства (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, соталол); некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультопирид, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин в/в, спарофлоксацин, мокcифлоксацин, астемизол).

Тиазидные диуретики могут увеличивать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения его экскреции. При необходимости применения препаратов кальция дозу подбирают под контролем содержания кальция в сыворотке крови.

Витамин D повышает риск развития гиперкальциемии.

Вследствие воздействия на экскрецию кальция, тиазиды могут искажать результаты исследований функции паращитовидных желез.

Карбамазепин повышает риск симптоматической гипонатриемии. Необходимо контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

При дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении йодсодержащих препаратов в высоких дозах. Перед введением подобных средств следует провести регидратацию.

Совместное применение гидрохлоротиазида с амфотерицином В, кортикостероидами, АКТГ и слабительными средствами может усугублять нарушения электролитного баланса, в особенности - гипокалиемии.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

Пациенты, у которых был ангионевротический отек лица, губ, языка, надгортанника и гортани в анамнезе, должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.

Симптоматическая артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД, в особенности после приема первой дозы препарата, возникает при снижении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой До начала лечения по возможности следует нормализовать содержание натрия и/или восполнить потерянный объем жидкости, тщательно контролировать действие начальной дозы препарата на больного.

Нарушение водно-электролитного баланса

Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет, прием препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение содержания калия в крови (например, гепарин), особенно у больных с нарушенной функцией почек. Таким образом, необходим контроль содержания калия в плазме крови и значений клиренса креатинина, а также наблюдение за пациентами с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30-50 мл/мин.

Дополнительное применение калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих пищевых добавок и содержащих калий заменителей соли совместно с комбинацией лозартан гидрохлоротиазид не рекомендовано

Нарушения функции печени

У больных с циррозом печени выявлено значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови. В связи с этим Лозартан-Н Рихтер следует применять с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени. Опыт применения лозартана у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствует. Следовательно, Лозартан-Н Рихтер противопоказан этой категории пациентов. Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. их применение может привести к внутрипеченочному холестазу, а нарушения водно-электролитного баланса и гиповолемия могут способствовать развитию печеночной комы.

Нарушение функции почек

Как следствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы прием препарата может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции (в особенности у пациентов, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или пациенты с существующим нарушением функции почек). Отмечены случаи острой почечной недостаточности. У больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у пациентов с почечной недостаточностью.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не отвечают на терапию гипотензивными препаратами, которые действуют через ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Таким образом, применение Лозартан-Н Рихтер не рекомендовано.

ИБС и цереброваскулярная недостаточность

У таких пациентов лечение надо начать под строгим контролем врача, так как резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Хроническая сердечная недостаточность

У больных с хронической сердечной недостаточностью и одновременно почечной недостаточностью или без нее, возможно выраженное снижение АД и острое нарушение функции почек.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, Лозартан-Н Рихтер должен с осторожностью применяться у пациентов, страдающих стенозом аортального и митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Расовые различия

По данным исследований лозартан и другие антагонисты рецепторов ангиотензина II менее эффективно снижают артериальное давление у представителей негроидной расы. Возможно это обусловлено тем, что среди африканцев, страдающих артериальной гипертензией, преобладают лица с пониженным содержанием ренина.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазидные диуретики могут влиять на толерантность к глюкозе, поэтому необходимо корректировать дозы гипогликемических средств для приема внутрь.

Тиазидные диуретики могут снижать выделение кальция почками и вызывать гииеркальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза. Рекомендуется прекратить лечение тиазидными диуретиками до проведения теста по оценке функции паращитовидных желез.

В период лечения препаратом необходим регулярный контроль в плазме крови калия, глюкозы, мочевины, липидов.

Повышение концентрации холестерина и триглицеридов может быть связано с терапией тиазидами.

Тиазиды могут провоцировать возникновение гиперурикемии и/или подагры. На фоне приема тиазидов сообщалось о случаях обострения системной красной волчанки. В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, так как алкоголь усиливает антигипертензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Лозартан-Н Рихтер содержит 0.2 мг красителя солнечный закат желтый, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния на возможность вождения и использования техники не проводились. Тем не менее, при управлении транспортным средством или использовании техники необходимо принимать во внимание, что при приеме гипотензивных лекарственных препаратов могут возникать головокружение или сонливость, в особенности па начальном этапе лечения или при увеличении дозы.