Résumé des caractéristiques du médicament - LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le losartan ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

Losartan-hydrochlorothiazide

Il a été démontré que les composants de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ont des effets hypotenseurs additifs, induisant une diminution de la pression artérielle plus importante que chaque composant seul. Cet effet est probablement dû aux actions complémentaires des deux composants. De plus, du fait de son effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, diminue le taux de potassium sérique et augmente le taux d'angiotensine II. Le losartan inhibe tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II et, par l'inhibition de l'aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer la perte de potassium associée au diurétique.

Le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire. L'hydrochlorothiazide induit des augmentations légères de l'acide urique; l'association de losartan et d'hydrochlorothiazide tend à atténuer l'hyperuricémie induite par les diurétiques.

L'effet antihypertenseur de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE se maintient sur 24 heures. Dans les études cliniques d'une durée d'au moins un an, l'effet antihypertenseur a été maintenu tout au long du traitement. Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, l'administration de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque. Dans les études cliniques, l'association losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg a entraîné une baisse de la pression artérielle diastolique au creux de l'effet en position assise de 13,2 mmHg en moyenne après 12 semaines de traitement.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE est efficace pour faire baisser la pression artérielle chez les hommes et les femmes, chez les patients noirs et chez les autres patients et chez les patients jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés (plus de 65 ans), et est efficace à tous les niveaux d'hypertension.

Losartan

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II, vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur par exemple) et exerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E -3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II, quelle que soit les sources ou les voies de synthèse.

Le losartan n'a pas d'effet agoniste ou inhibiteur sur d'autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n'y a donc pas d'augmentation des effets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et le taux d'angiotensine II reviennent aux valeurs normales dans les trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.

Losartan

Absorption

Après administration orale, le losartan potassium est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage en formant un métabolite acide carboxylique actif et d'autres métabolites inactifs.

Le pic de concentration plasmatique de losartan potassium et de son métabolite actif est atteint au bout d'1 heure et de 3-4 heures, respectivement.

La biodisponibilité systémique de losartan potassium est d'environ 33%.

Distribution

Losartan potassium et son métabolite actif sont liés à ≥ 99% aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine. Le volume de distribution de losartan potassium est de 34 litres.

Biotransformation

Environ 14% d'une dose intraveineuse ou orale de losartan potassium se transforme en métabolite actif. Après administration orale ou intraveineuse de losartan potassium ¹⁴C, la radioactivité plasmatique en circulation est attribuée d'abord au losartan potassium et à son métabolite actif. Une faible transformation de losartan potassium en métabolite actif a été constatée chez environ 1% des sujets.

Elimination

La clairance plasmatique de losartan potassium et de son métabolite actif est d'environ 600 ml/minute et 50 ml/minute, respectivement. Après administration orale, la concentration plasmatique de losartan potassium et de son métabolite actif diminue polyexponentiellement avec une demi-vie terminale d'environ 2 heures et 6 à 9 heures, respectivement.

La clairance rénale de losartan potassium et de son métabolite actif sont d'environ 74 ml/minute et 26 ml/minute, respectivement. Après administration orale, environ 4% de la dose est excrétée intacte, et 6% en métabolite actif dans l'urine. Les excrétions urinaires et biliaires contribuent à l'élimination de losartan potassium et de ses métabolites. Chez l'homme, après une dose orale de losartan potassium 14C, environ 35% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et 58% dans les selles. Après administration intraveineuse de losartan potassium 14C, environ 43% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine et 50% dans les selles.

Linéarité

Le profil pharmacocinétique de losartan potassium et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de jusqu'à 200 mg.

Sous dose d'une fois par jour, ni losartan potassium, ni son métabolite actif n'ont d'accumulation plasmatique significative.

Caractéristiques des patients

Chez les patients âgés hypertendus, les concentrations plasmatiques de losartan potassium et de son métabolite actif sont à peu près les mêmes que chez les patients hypertendus jeunes.

Chez les patientes hypertendues, les taux plasmatiques de losartan potassium sont jusqu'à deux fois plus élevés que chez leurs homologues masculins, alors que les taux plasmatiques du métabolite actif sont les mêmes.

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique due à l'alcool légère à modérée, les taux plasmatiques de losartan potassium et de son métabolite actif après administration orale sont respectivement 5 et 1,7 fois plus élevés que chez les jeunes volontaires de sexe masculin .

Les concentrations plasmatiques de losartan potassium ne sont pas altérées chez les patients dont la clairance de créatinine est supérieure à 10 ml/minute. Par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale, l'ASC de losartan potassium est environ deux fois supérieure chez les patients sous hémodialyse.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas altérées chez les patients atteints de détérioration de la fonction rénale ou sous hémodialyse.

Ni losartan potassium, ni son métabolite actif ne sont éliminés par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Absorption

Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé à 80% dans l'appareil digestif. La disponibilité systémique est d'environ 70%. Le pic de concentration plasmatique est généralement mesuré après 2 à 5 heures.

Distribution

La fixation de protéines plasmatiques de l'hydrochlorothiazide est de 64%; le volume relatif de distribution est de 0,5 à 1,1 l/kg.

Biotransformation

Chez les volontaires sains, l'hydrochlorothiazide est excrété intact à 95% par les reins.

Elimination

La demi-vie d'élimination est d'environ 6 à 8 heures dans le cas d'une fonction rénale normale. Elle augmente si la fonction rénale est détériorée et est d'environ 20 heures en cas d'insuffisance rénale terminale.

Biodisponibilité

Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de losartan ne semble pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique des principes actifs.

Les paramètres pharmacocinétiques ASC_inf et C_max du losartan et de son métabolite actif E3174 et ASC_inf, C_max et la récupération urinaire 0-24 de l'hydrochlorothiazide sont bio-équivalents lorsque l'on compare les composants seuls au produit les associant.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, si approprié, par classe de systèmes d'organes et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans les essais cliniques menés avec le losartan potassique et l'hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable spécifique à cette association n'a été observé. Les effets indésirables se sont limités à ceux observés précédemment avec le losartan potassique et/ou l'hydrochlorothiazide.

Dans les essais cliniques contrôlés menés dans l'hypertension essentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable lié au médicament et rapporté avec une fréquence supérieure au placebo chez au moins 1 % des patients traités par losartan et hydrochlorothiazide.

En plus de ces effets, les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de l'association losartan potassique/hydrochlorothiazide :

Les effets indésirables rapportés avec l'un des composants individuels et pouvant constituer des effets indésirables potentiels de l'association losartan potassique/hydrochlorothiazide sont les suivants :

Losartan

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le losartan dans les essais cliniques et depuis la mise sur le marché :

Hydrochlorothiazide

Hypersensibilité au losartan, aux dérivés sulfamidés (tels que l'hydrochlorothiazide) ou à l'un des excipients,

Hypokaliémie ou hypercalcémie résistante au traitement,

Insuffisance hépatique sévère, cholestase et troubles obstructifs biliaires,

Hyponatrémie réfractaire,

Hyperuricémie symptomatique / goutte,

2ème et 3ème trimestres de la grossesse ,

Insuffisance rénale sévère (c'est-à-dire clairance de la créatinine < à 30 ml/mn),

Anurie

L'association de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) .

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse . L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse .

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après une exposition aux IEC au cours du 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister avec cette classe. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté.

L'exposition à un traitement par ARA II pendant les 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) .

En cas d'exposition aux ARA II à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel .

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA au cours de l'allaitement. L'utilisation de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est donc déconseillée pendant l'allaitement. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le un nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain en petite quantité. Les thiazides à fortes doses peuvent provoquer une diurèse intense et empêcher la sécrétion lactée. L'utilisation de LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA pendant l'allaitement est déconseillé. Si LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est utilisé pendant l'allaitement, les doses doivent être les plus faibles possible.

Symptômes d'intoxication:

On ne dispose pas à ce jour d'expérience de surdosage chez l'homme. Les symptômes les plus probables de surdosage au losartan sont: hypotension et tachycardie, probablement bradycardie, asthénie, vertiges, maux de tète, déséquilibre orthostatique .

Le surdosage à l'hydrochlorothiazide est associé à une déplétion d'électrolyte (hypokaliémie, hypochlorémie) et une déshydratation provoquée par une diurèse excessive. Les symptômes les plus courants de surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou accentuer l'arythmie cardiaque associée à l'administration concomitante de glucosides digitaliques ou de certains médicaments contre l'arythmie.

Traitement du surdosage:

Les mesures à prendre dépendent du moment de l'ingestion du médicament et de la sévérité des symptômes. Les mesures recommandées incluent l'induction de vomissements et le lavage d'estomac. La priorité devra être donnée à la stabilisation du système circulatoire. Après ingestion orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon activé est indiquée. En cas d'hypotension, placer le patient en décubitus dorsal et lui donner rapidement des compléments de sel et de volume. Ultérieurement il faudra effectuer un contrôle des paramètres vitaux, ainsi qu'un contrôle strict de l'équilibre des liquides et électrolytes, de l'équilibre acide-base et des substances urinaires. Les déséquilibres devront être corrigés le cas échéant.

L'hémodialyse n'élimine ni le losartan potassium ni son métabolite actif.

Le degré d'élimination de l'hydrochlorothiazide par l'hémodialyse n'a pas été établi.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion , d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .

Losartan

Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportées avec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de ces interactions n'ont pas été évaluées.

Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l'angiotensine II ou ses effets, l'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration concomitante est déconseillée.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, il existe un risque de diminution de la quantité de lithium excrétée. La lithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administration concomitante de sels de lithium et d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

L'effet antihypertenseur peut être diminué en cas d'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS (c'est-à-dire les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires) et AINS non sélectifs. La co-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d'AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë et augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite.

Chez certains patients traités par AINS y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risque de détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Ces effets sont généralement réversibles.

Le double blocage (par exemple, par ajout d'un IEC à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II) doit être limité à des cas définis individuellement avec une surveillance étroite de la fonction rénale. Des études ont montré que chez les patients atteints d'athérosclérose établie, d'insuffisance cardiaque ou de diabète avec atteinte des organes cibles, un double blocage du système rénine angiotensine aldostérone est associé à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë), comparée à l'utilisation d'un seul inhibiteur du système rénine angiotensine aldostérone.

Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec ces médicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effet principal attendu ou un effet secondaire.

Hydrochlorothiazide

Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques en cas de prise concomitante :

Alcool, barbituriques narcotiques ou antidépresseurs

Risque de potentialisation de l'hypotension orthostatique.

Antidiabétiques (par voie orale et insuline)

Le traitement par thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Une adaptation de la posologie de l'antidiabétique peut être nécessaire. La metformine devra être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

Autres antihypertenseurs

Effet additif.

Résines de cholestyramine et colestipol

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d'anions. Des doses uniques de cholestyramine ou de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans les voies digestives de respectivement 85 % et 43 %.

Corticoïdes, ACTH

Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulier l'hypokaliémie.

Amines pressives (par exemple adrénaline)

Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais insuffisant pour exclure leur utilisation.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Risque de majoration de l'effet myorelaxant.

Lithium

Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce qui entraîne un risque élevé de toxicité du lithium ; l'administration concomitante est déconseillée.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut être nécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans le sang dû à l'hydrochlorothiazide. Une augmentation de la posologie du probénécide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Agents anticholinergiques (atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidange gastrique.

Agents cytotoxiques (cyclophosphamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale de médicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.

Salicylés

En cas d'administration de salicylés à hautes doses, l'hydrochlorothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveux central.

Méthyldopa

Une anémie hémolytique a été rapportée dans des cas isolés après administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Ciclosporine

L'administration concomitante avec la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.

Digitaliques

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induites par les diurétiques thiazidiques peut favoriser l'apparition d'une arythmie cardiaque liée aux digitaliques

Médicaments modifiant la kaliémie

Un contrôle périodique de la kaliémie et de l'électrocardiogramme est recommandé lorsque le losartan/HCTZ est administré avec des médicaments dont les effets sont affectés par des troubles de la kaliémie (par exemple, les digitaliques et les antiarythmiques) et avec les médicaments suivants pouvant provoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certains anti-arythmiques, l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointe :

antiarythmiques de classe la (par exemple, quinidine, hydroquinidine, disopyramide)l ;

antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ;

certains neuroleptiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluoperazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol) ;

autres (par exemple, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raison d'une diminution de l'excrétion urinaire du calcium. Si des suppléments calciques doivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologie du calcium devra être ajustée en conséquence.

Interaction avec les tests de laboratoire

Du fait de leur effet sur le métabolisme du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent influer sur les tests de la fonction parathyroïdienne .

Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Il convient d'effectuer un contrôle clinique et biologique.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de produits de contrastes iodés à hautes doses. Le patient devra être réhydraté avant leur administration.

Amphotéricine B (voie parentérale), corticoïdes, ACTH, laxatifs stimulants ou glycyrrhisine (présente dans la réglisse)

L'hydrochlorothiazide peut majorer les déséquilibres électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie.

Losartan

Angio-œdème

Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents d'angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) .

Hypotension et hypovolémie

Il existe un risque d'hypotension symptomatique, particulièrement après la première dose, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodique, dues à un traitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou des vomissements. Il convient de traiter ces pathologies avant l'administration de comprimés de losartan hydrochlorothiazide 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé .

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu'ils soient diabétiques ou non, et doivent être pris en compte. Les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/mn.

Les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques et les substituts de sel contenant du potassium ne doivent pas être utilisés en association avec le losartan/hydrochlorothiazide .

Insuffisance hépatique

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques, losartan hydrochlorothiazide 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expérience clinique du losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Losartan hydrochlorothiazide 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé .

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Insuffisance rénale

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonction rénale préexistante).

Comme avec d'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urémie et de la créatininémie ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement.

Le losartan doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Transplantation rénale

Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sont généralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Les comprimés de losartan hydrochlorothiazide 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ne devront donc pas être utilisés.

Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importante de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine, il existe un risque d'hypotension artérielle sévère et d'insuffisance rénale (souvent aigüe) chez les patients insuffisants cardiaques, avec ou sans insuffisance rénale.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requise chez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Particularités ethniques

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertendue noire.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté .

Hydrochlorothiazide

Hypotension et déséquilibres hydro-électrolytiques

Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveiller les signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemple hypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ou hypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissements intercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés à intervalles réguliers chez ces patients. Il existe un risque d'hyponatrémie de dilution par temps chaud chez les patients œdémateux.

Effets métaboliques et endocriniens

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des antidiabétiques, y compris de l'insuline . Un diabète latent peut se manifester sous traitement thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une augmentation des taux de cholestérol et des triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/ou des crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant une diminution de l'acide urique, son association avec l'hydrochlorothiazide atténue l'hyperuricémie induite par le diurétique.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, en raison du risque de cholestase intra-hépatique et des modifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytique pouvant provoquer un coma hépatique.

Losartan hydrochlorothiazide 100 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère .

Autre

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique et traités par diurétiques thiazidiques. Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux aigu disséminé a été rapportée avec l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Test antidopage

Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.