Résumé des caractéristiques du médicament - MESNA

Prévention de la toxicité urétrale, notamment de la cystite hémorragique, de la microhématurie et de la macrohématurie chez les patients traités par oxazaphosphorines (par exemple, ifosfamide, cyclophosphamide ou trofosfamide), à des doses considérées comme urotoxiques, particulièrement pour les patients jugés à risque en raison d'une irradiation pelvienne antérieure, d'une cystite avant le traitement par oxazaphosphorine ou d'antécédents de maladies du tractus urinaire.

Le mesna est un antidote prévenant les effets indésirables urotoxiques associés à un traitement chimiothérapique du cancer à base d'oxazaphosphorine. Les études pharmacologiques ont démontré que le mesna ne possédait aucune activité pharmacodynamique intrinsèque. Son mode d'action repose sur la stabilisation des métabolites hydroxylés urotoxiques des oxazaphosphorines et sur la formation de produits d'addition atoxiques à l'acroléïne, permettant ainsi d'obtenir une détoxification régionale des reins et des voies urinaires.

Absorption

La transformation du mesna, un thiol libre, en son seul métabolite, le disulfite de mesna (dimesna), est opérée rapidement et facilement par auto-oxydation.

Distribution

Le dimesna reste dans le compartiment intravasculaire et est rapidement transporté dans les reins. Dans l'épithélium des tubules rénaux, le dimesna est réduit pour redevenir un composé thiol libre, lequel peut alors réagir chimiquement dans les urines avec les métabolites toxiques des oxazaphosphorines.

Élimination

L'élimination (étant presque exclusivement rénale) démarre immédiatement après l'administration. L'excrétion se produit sous forme de thiol libre (mesna) dans les quatre heures suivant l'administration d'une dose unique, et ensuite presque exclusivement sous la forme de disulfite de mesna (dimesna). L'élimination par voie rénale est presque complète après environ 8 heures.

Environ 30 % de la dose intraveineuse est biodisponible sous forme de thiol libre (mesna) dans les urines.

Les réactions d'hypersensibilité ont été rapportées plus fréquemment chez les patients immunodéprimés que chez les patients cancéreux. Des cas d'irritation veineuse sur le site d'injection ont été rapportés. Pendant le traitement, il est difficile d'établir clairement quelles sont les réactions indésirables au mesna par rapport aux autres médicaments co-administrés.

Des études cliniques sur des sujets âgés de plus de 65 ans n'ont pas montré d'effets indésirables spécifiques à l'âge.

Les catégories de fréquence sont les suivantes :

Très fréquent : (≥1/10),

Fréquent (≥1/100, <1/10),

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100),

Rare (≥1/10 000, <1/1 000),

Très rare (<1/10 000).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du mesna.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du mesna chez la femme enceinte.

Le mesna est utilisé uniquement lors de traitement par oxazaphosphorines (cyclophosphamide, ifosfamide), pour lesquels un effet tératogène et un effet foetotoxique sont attendus.

S'il est indispensable d'administrer une oxazaphosphorine pendant la grossesse, alors, le mesna doit lui être associé.

Allaitement

On ne sait pas si le mesna est excrété dans le lait maternel et il n'existe pas de données sur l'utilisation de mesna chez la femme allaitante.

Le mesna est toujours utilisé en prévention de la toxicité urinaire lors de traitements par oxazaphosphorines, durant lesquels l'allaitement est contre-indiqué.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de mesna. Le traitement sera symptomatique.

Le surdosage peut conduire aux symptômes suivants observés lors d'une étude de tolérance chez des volontaires sains à une dose unique de 60-70 mg/kg (4 à 7 g) : nausées, vomissements, colique, diarrhée, mal de tête, fatigue, douleurs articulaires et des membres, manque d'énergie comme épuisement et faiblesse, dépression, irritabilité, rash, bouffées de chaleurs, hypotension et tachycardie, bradycardie, fièvre et bronchospasme.

Un taux nettement accru de nausées, de vomissements et de diarrhées a également été rapporté chez les patients traités par l'oxazaphosphorine recevant plus de 80 mg de mesna/kg/jour par voie intraveineuse par rapport aux patients recevant des doses plus faibles ou un traitement d'hydratation uniquement.

Des interactions physico-chimiques peuvent se produire en cas d'associations dans le même flacon de perfusion .

Les effets systémiques des oxazaphosphorines ne sont pas affectés par l'administration de mesna.

Lors des essais cliniques, il a été démontré que le surdosage par mesna ne diminue pas la toxicité aiguë, la toxicité subaiguë, l'activité sur les leucocytes et l'efficacité immunosuppressive des oxazaphosphorines.

Les études chez l'animal avec l'ifosfamide et le cyclophosphamide sur des tumeurs variées, ont également démontré que le mesna n'interférait pas avec leur activité antitumorale.

Le mesna n'affecte pas non plus l'efficacité d'autres anticancéreux cytotoxiques (comme la doxorubicine, la carmustine, le méthotrexate ou la vincristine), ni l'effet thérapeutique d'autres médicaments tels que les glucosides digitaliques.

L'alimentation n'influence pas l'absorption du mesna ni ne modifie son élimination urinaire.

Mise en garde

Chez des malades porteurs de maladies auto-immunes, on a observé de rares cas de réactions cutanées de type allergique plus ou moins intenses.

Les symptômes sont variables, d'intensité moyenne (« rash » parfois de type maculaire, accompagné d'une sensation de brûlure intense et de démangeaisons), ou sévère (« rash » généralisé ou plaques érythémateuses, œdème) et sont parfois accompagnés d'une forte fièvre, de tachycardie, d'hypotension et/ou d'une élévation des transaminases.

Chez ces malades, la protection de l'appareil urinaire doit se faire préférentiellement par une hyperhydratation quotidienne associée à la prescription simultanée de diurétiques; cependant, il est possible d'associer MESNA EG à l'oxazaphosphorine chez de tels patients à la condition d'évaluer le meilleur rapport bénéfice/risque pour le malade et seulement sous stricte surveillance médicale du sujet.

Risque d'encéphalopathie : quelques cas d'encéphalopathies, toujours spontanément réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits après utilisation conjointe d'oxazaphosphorines (ifosfamide ou cyclophosphamide) et de mesna. Leur imputabilité n'est actuellement pas établie. Une insuffisance rénale est habituellement retrouvée comme facteur favorisant.

Composé thiol : le mesna est un composé thiol (ou soufré), à savoir, un composé organique comportant un groupement sulfhydrylel - (SH). Les composés thiols présentent quelques similitudes dans leurs profils d'effets indésirables, incluant un potentiel à provoquer des réactions cutanées sévères . Des exemples de médicaments qui sont des composés thiols comprennent l'amifostine, pénicillamine, et le captopril. Les patients ayant présenté une réaction indésirable à ce type de médicament sont susceptibles de développer un risque similaire voire accru de réaction avec l'utilisation d'un autre composé thiol. Les facteurs favorisants ne sont pas bien déterminés. Cependant, lorsque l'on considère l'utilisation ultérieure d'un autre composé thiol chez ces patients, la possibilité d'un risque accru doit être prise en compte.

Hypersensibilité

Des cas de réactions d'hypersensibilité au mesna ont été rapportés après son administration en tant qu'uro-protecteur. Ceux-ci incluent notamment des cas de réactions cutanées caractérisées par des symptômes tels que de l'urticaire localisée ou généralisée ou d'autres formes d'exanthème, prurit, sensation de brûlure, angio-œdème et / ou rougeur. De plus, des cas de dermatoses et de réactions des muqueuses bulleuses ulcératives sévères ont été signalés. Certaines réactions semblent être compatibles avec un diagnostic d'érythème pigmenté fixe, de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell ou d'érythème polymorphe. Des cas de photodistribution d'éruptions cutanées ont également été rapportés.

Les réactions cutanées peuvent être accompagnées d'autres symptômes incluant : fièvre, symptômes cardiovasculaires, insuffisance rénale aigue, atteintes pulmonaires, modifications des tests d'hémostase [diminution du taux de prothrombine (PT), allongement du temps de céphaline activé (TCA)], signes biologiques d'une CIVD, anomalies hématologiques (leucopénie, éosinophilie, lymphopénie, thrombocytopénie, pancytopénie), augmentation des enzymes hépatiques, signes digestifs et atteintes musculo-squelettiques .

La symptomatologie des réactions d'hypersensibilité au mesna est polymorphe, n'inclut pas obligatoirement de signes cutanés, et peut se manifester par l'association de plusieurs signes . Le délai de survenue de ces réactions peut varier considérablement (dès la première injection jusqu'à plusieurs mois d'exposition). Lors de réactions d'hypersensibilité apparaissant au cours de plusieurs expositions successives au mesna, la gravité des réactions peut être croissante et le délai d'apparition des manifestations peut être raccourci. Une dose-dépendance est suspectée mais non confirmée.

Les patients porteurs de maladies auto-immunes et sous traitement par oxazaphosphorines et mesna semblent présenter un risque plus élevé de développer des réactions d'hypersensibilité .

Précautions d'emploi

Utiliser de préférence en perfusion intraveineuse après dilution extemporanée dans 100 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Le mesna est incompatible in vitro avec le cisplatine, le carboplatine et avec les moutardes azotées. Le mélange mesna et épirubicine conduit à l'inactivation de l'épirubicine et doit être évité. En raison d'interactions physico-chimiques, le mesna ne doit pas être associé dans la même perfusion aux produits suivants : érythromycine, oxytétracycline, aminophylline, lipiodol, épirubicine.

ATTENTION : Il est en conséquence nécessaire de rincer la tubulure entre la perfusion de mesna et les médicaments cités ci-dessus .

Conditionnement de 4 ml et 10 ml : ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol pour 4 ml et 10 ml de solution, c'est-à-dire « sans sodium ».

Conditionnement de 50 ml : ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 1,067 mmol (ou 24,545 mg) de sodium pour 50 ml de solution. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Analyses de laboratoire

Détection urinaire des corps cétoniques : Le traitement avec mesna peut donner des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de sodium nitroprusside (y compris les bandelettes) pour la détection des corps cétoniques. La réaction colorée observée pour les cétones après une exposition au mesna est violet-rougeâtre plutôt que violet, et est moins stable.

Détection urinaire de l'acide ascorbique : Le traitement par mesna peut provoquer des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de réactifs de Tillmans pour la détection de l'acide ascorbique.

Taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) : Dans les études pharmacocinétiques chez des volontaires sains, les valeurs des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) des échantillons prélevés à 24 heures après l‘administration de la dose de mesna étaient inférieures à celles des échantillons avant administration (de la dose). Bien que les données disponibles soient insuffisantes pour déterminer la cause de ce phénomène, il pourrait être occasionné par une interférence significative avec les tests enzymatiques de dosage de la CPK utilisant le groupement thiol (par exemple, la N-acétylcystéine). Le diagnostic d'une atteinte musculaire ne doit pas, en conséquence, être posé seulement sur le taux sérique de CPK mais sur un faisceau d'arguments clinico-biologiques .