Résumé des caractéristiques du médicament - UROMITEXAN

Prévention de la toxicité urinaire des oxazaphosphorines (cyclophosphamide à fortes doses: ≥ 600 mg/m²/J, ifosfamide quelle que soit la dose).

Agent cytoprotecteur des traitements cytostatiques.

Antidote de l'acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours de la biotransformation des oxazaphosphorines.

L'acroléine est bloquée par l'Uromitexan sous forme d'un thio éther stable, soluble, rapidement et totalement éliminé par l'organisme.

L'efficacité antitumorale des oxazaphosphorines n'est pas modifiée par l'Uromitexan.

Le mesna est facilement et rapidement transformé par oxydation en un seul et unique métabolite le mesna-disulfure ou dimesna. Le dimesna reste dans le compartiment, vasculaire et est rapidement transporté vers les reins. Dans l'épithélium tubulaire rénal, le dimesna est réduit en mesna. Cette réduction a pour effet de libérer le groupement thiol qui peut, alors, réagir chimiquement avec des métabolites toxiques des oxazaphosphorines dans le milieu urinaire.

Après administration orale du mesna, l'absorption s'effectue principalement dans l'intestin grêle. La biodisponibilité absolue du mesna oral dans les urines représente environ 50 % de celle qui est obtenue après administration intraveineuse, nécessitant le doublement des doses par voie orale. Les concentrations maximales en thiols libres dans l'urine surviennent entre 2 et 4 heures après l'administration. Environ 25 ± 10 % de la dose administrée apparaissent sous forme de mesna libre dans les urines dès les 4 premières heures.

Les réactions d'hypersensibilité ont été rapportées plus fréquemment chez les patients immunodéprimés que chez les patients cancéreux. Des cas d'irritation veineuse sur le site d'injection ont été rapportés. Pendant le traitement, il est difficile d'établir clairement quelles sont les réactions indésirables au mesna par rapport aux autres médicaments co-administrés.

Des études cliniques sur des sujets âgés de plus de 65 ans n'ont pas montré d'effets indésirables spécifiques à l'âge.

Les catégories de fréquence sont les suivantes :

Très fréquent : (≥1/10),

Fréquent (≥1/100, <1/10),

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100),

Rare (≥1/10 000, <1/1 000),

Très rare (<1/10 000).

En raison de la présence d'alcool benzylique, ce médicament est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés à terme.

Chez des malades porteurs de maladies auto-immunes, on a observé de rares cas de réactions cutanées de type allergique plus ou moins intenses. Les symptômes sont variables, d'intensité moyenne ("rash" parfois de type maculaire, accompagné d'une sensation de brûlure intense et de démangeaisons), ou sévère ("rash" généralisé ou plaques érythémateuses, œdème) et sont parfois accompagnés d'une forte fièvre, de tachycardie, d'hypotension et/ou d'une élévation des transaminases.

Chez ces malades, la protection de l'appareil urinaire doit se faire préférentiellement par une hyperhydratation quotidienne associée à la prescription simultanée de diurétiques; cependant, il est possible d'associer l'Uromitexan à l'oxazaphosphorine chez de tels patients à la condition d'évaluer le meilleur rapport bénéfice/risque pour le malade et seulement sous stricte surveillance médicale du sujet.

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du mesna.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du mesna chez la femme enceinte.

Le mesna est utilisé uniquement lors de traitement par oxazaphosphorines (cyclophosphamide, ifosfamide), pour lesquels un effet tératogène et un effet foetotoxique sont attendus.

S'il est indispensable d'administrer une oxazaphosphorine pendant la grossesse, alors, le mesna doit lui être associé.

Allaitement

On ne sait pas si le mesna est excrété dans le lait maternel et il n'existe pas de données sur l'utilisation de mesna chez la femme allaitante.

Le mesna est toujours utilisé en prévention de la toxicité urinaire lors de traitements par oxazaphosphorines, durant lesquels l'allaitement est contre-indiqué.

Il n'existe pas d'antidote spécifique d'UROMITEXAN. Le traitement sera symptomatique.

Le surdosage peut conduire aux symptômes suivants observés lors d'une étude de tolérance chez des volontaires sains à une dose unique de 60-70 mg/kg (4 à 7 g) : nausées, vomissements, colique, diarrhée, mal de tête, fatigue, douleurs articulaires et des membres, manque d'énergie comme épuisement et faiblesse, dépression, irritabilité, rash, bouffées de chaleurs, hypotension et tachycardie, bradycardie, fièvre et bronchospasme.

Un taux nettement accru de nausées, de vomissements et de diarrhées a également été rapporté chez les patients traités par l'oxazaphosphorine recevant plus de 80 mg de mesna/kg/jour par voie intraveineuse par rapport aux patients recevant des doses plus faibles ou un traitement d'hydratation uniquement.

Des interactions physico-chimiques peuvent se produire en cas d'associations dans le même flacon de perfusion .

Les effets systémiques des oxazaphosphorines ne sont pas affectés par l'administration de mesna.

Lors des essais cliniques, il a été démontré que le surdosage par mesna ne diminue pas la toxicité aiguë, la toxicité subaiguë, l'activité sur les leucocytes et l'efficacité immunosuppressive des oxazaphosphorines.

Les études chez l'animal avec l'ifosfamide et le cyclophosphamide sur des tumeurs variées, ont également démontré que le mesna n'interférait pas avec leur activité antitumorale.

Le mesna n'affecte pas non plus l'efficacité d'autres anticancéreux cytotoxiques (comme la doxorubicine, la carmustine, le méthotrexate ou la vincristine), ni l'effet thérapeutique d'autres médicaments tels que les glucosides digitaliques.

L'alimentation n'influence pas l'absorption du mesna ni ne modifie son élimination urinaire.

Mises en garde

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Risque d'encéphalopathie : quelques cas d'encéphalopathies, toujours spontanément réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits après utilisation conjointe d'oxazaphosphorines (ifosfamide ou cyclophosphamide) et de mesna. Leur imputabilité n'est actuellement pas établie. Une insuffisance rénale est habituellement retrouvée comme facteur favorisant.

Composé thiol : Le mesna est un composé thiol (ou soufré), à savoir, un composé organique comportant un groupement sulfhydrylel - (SH). Les composés thiols présentent quelques similitudes dans leurs profils d'effets indésirables, incluant un potentiel à provoquer des réactions cutanées sévères . Des exemples de médicaments qui sont des composés thiols comprennent l'amifostine, pénicillamine, et le captopril. Les patients ayant présenté une réaction indésirable à ce type de médicament sont susceptibles de développer un risque similaire voire accru de réaction avec l'utilisation d'un autre composé thiol. Les facteurs favorisants ne sont pas bien déterminés. Cependant, lorsque l'on considère l'utilisation ultérieure d'un autre composé thiol chez ces patients, la possibilité d'un risque accru doit être prise en compte.

ATTENTION : L'administration de mesna n'empêche pas une cystite hémorragique chez tous les patients. Les patients doivent être surveillés en conséquence. Une diurèse suffisante doit être maintenue, selon les besoins pour un traitement par oxazaphosphorine.

Hypersensibilité

Des cas de réactions d'hypersensibilité au mesna ont été rapportés après son administration en tant qu'uro-protecteur. Ceux-ci incluent notamment des cas de réactions cutanées caractérisées par des symptômes tels que de l'urticaire localisée ou généralisée ou d'autres formes d'exanthème, prurit, sensation de brûlure, angio-œdème et / ou rougeur. De plus, des cas de dermatoses et de réactions des muqueuses bulleuses ulcératives sévères ont été signalés. Certaines réactions semblent être compatibles avec un diagnostic d'érythème pigmenté fixe, de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell ou d'érythème polymorphe. Des cas de photodistribution d'éruptions cutanées ont également été rapportés.

Les réactions cutanées peuvent être accompagnées d'autres symptômes incluant : fièvre, symptômes cardiovasculaires, insuffisance rénale aigue, atteintes pulmonaires, signes biologiques d'une CIVD, anomalies hématologiques (leucopénie, éosinophilie, lymphopénie, thrombocytopénie, pancytopénie), augmentation des enzymes hépatiques, signes digestifs et atteintes musculo-squelettiques .

La symptomatologie des réactions d'hypersensibilité au mesna est polymorphe, n'inclut pas obligatoirement de signes cutanés, et peut se manifester par l'association de plusieurs signes . Le délai de survenue de ces réactions peut varier considérablement (dès la première injection jusqu'à plusieurs mois d'exposition). Lors de réactions d'hypersensibilité apparaissant au cours de plusieurs expositions successives au mesna, la gravité des réactions peut être croissante et le délai d'apparition des manifestations peut être raccourci. Une dose-dépendance est suspectée mais non confirmée.

Les patients porteurs de maladies auto-immunes et sous traitement par oxazaphosphorines et mesna semblent présenter un risque plus élevé de développer des réactions d'hypersensibilité

Les prescripteurs doivent être informés:

des conséquences potentielles que peuvent entraîner ces réactions car elles peuvent s'aggraver avec la ré-exposition et pouvant, dans certains cas, engager le pronostic vital,

que les réactions d'hypersensibilité liées à mesna ont été interprétées comme ressemblant à un tableau clinique de la septicémie et, chez les patients présentant des maladies auto-immunes, à une exacerbation de la maladie sous-jacente,

que la négativité des tests cutanés n'exclut pas une hypersensibilité au mesna et qu'une interprétation des résultats des tests cutanés par un professionnel spécialiste doit être effectuée avant toute éventuelle réintroduction,

du risque potentiel de photosensibilisation lié à l'utilisation du mesna.

Analyses de laboratoire

Détection urinaire des corps cétoniques : Le traitement avec mesna peut donner des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de sodium nitroprusside (y compris les bandelettes) pour la détection des corps cétoniques. L'addition d'acide acétique glacial peut être utilisée afin de différencier un faux positif (couleur rouge cerise qui se fane) et un vrai positif (couleur rouge violet qui s'intensifie).

Détection urinaire de l'acide ascorbique : Le traitement par mesna peut provoquer des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de réactifs de Tillmans pour la détection de l'acide ascorbique.

Taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) : Dans les études pharmacocinétiques chez des volontaires sains, les valeurs des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) des échantillons prélevés à 24 heures après l‘administration de la dose de mesna étaient inférieures à celles des échantillons avant administration (de la dose). Bien que les données disponibles soient insuffisantes pour déterminer la cause de ce phénomène, il pourrait être occasionné par une interférence significative avec les tests enzymatiques de dosage de la CPK utilisant le groupement thiol (par exemple, la N-acétylcystéine). Le diagnostic d'une atteinte musculaire ne doit pas, en conséquence, être posé seulement sur le taux sérique de CPK mais sur un faisceau d'arguments clinico-biologiques .

Usage gériatrique :

En général, le choix de la posologie chez les patients âgés doit être fait avec prudence, en reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et d'une maladie concomitante ou d'autres prises médicamenteuses. Le rapport d'oxazaphosphorines à mesna devrait rester inchangé.