Résumé des caractéristiques du médicament - MIGROFLYO

Traitement de la phase céphalalgique des crises de migraine avec ou sans aura.

Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité aux récepteurs 5-HT_1B et 5-HT_1D et a peu ou pas d'effet ni d'activité pharmacologique sur les récepteurs 5-HT₂, 5-HT₃; sur les récepteurs alpha1, alpha2 ou bêta-adrénergiques; sur les récepteurs D₁, D₂ dopaminergiques, histaminergiques H1, muscariniques ou benzodiazépiniques.

L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut être attribuée à ces effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT_1B et 5-HT_1D des vaisseaux sanguins intracrâniens extra-cérébraux dont on suppose qu'ils se dilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitives trigéminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT_1B et 5-HT_1D peut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniens responsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides; cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissus sensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par la voie trigéminée.

Effets pharmacodynamiques

L'efficacité de MIGROFLYO dans le traitement des crises de migraine a été établie dans quatre études multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo dont le plan était similaire à celui des études réalisées avec les comprimés de MIGROF.

Absorption

Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé après administration orale. La biodisponibilité moyenne du lyophilisat oral est d'environ 40 - 45 %, et les concentrations plasmatiques maximales moyennes (C_max) sont atteintes en 1,6 - 2,5 heures environ (T_max). La concentration plasmatique maximale après administration de rizatriptan sous forme de lyophilisat oral est retardée de 30 - 60 minutes par rapport au comprimé.

Alimentation: L'effet de l'alimentation sur l'absorption du rizatriptan lyophilisat oral n'a pas été étudié. Pour les comprimés de rizatriptan, le T_max est retardé d'environ 1 heure quand les comprimés sont administrés après administration de nourriture. Un retard supérieur dans le délai d'absorption est possible quand le lyophilisat oral est administré après les repas.

Distribution

Le rizatriptan est peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est d'environ 140 litres chez l'homme, et 110 litres chez la femme.

Biotransformation

Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désamination oxydative par la monoamine oxydase-A (MAO-A) en un métabolite indole acide acétique, qui n'est pas pharmacologiquement actif. Le N-monodesmethyl-rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaire à celle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5HT_1B/1D, est formé à un degré mineur mais ne contribue pas significativement à l'activité pharmacodynamique du rizatriptan. Les concentrations plasmatiques de N-monodesmethyl-rizatriptan atteignent 14% environ de celles de la molécule mère, et le N-monodesmethyl-rizatriptan est éliminé à un taux similaire. D'autres métabolites mineurs incluent le N-oxide, le composé 6-hydroxy, et le conjugué sulfate du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites mineurs n'est pharmacologiquement actif. Après administration orale de rizatriptan marqué au ¹⁴C, le rizatriptan représente environ 17% de la radioactivité plasmatique circulante.

Elimination

Après administration intraveineuse, l'aire sous la courbe (ASC) augmente proportionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez les femmes avec des doses allant de 10 à 60 μg/kg. Après administration orale, l'ASC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à 10 mg. La demi-vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes est en moyenne de 2-3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est en moyenne d'environ 1000-1500 ml/min chez l'homme et d'environ 900-1100 ml/min chez la femme; environ 20-30 % de celle-ci est une clairance rénale. Après administration d'une dose orale de rizatriptan marqué au ¹⁴C, environ 80 % de la radioactivité est excrétée dans les urines, et environ 10% de la dose est excrétée dans les fèces.

Ceci indique que les métabolites sont excrétés principalement par les reins.

Environ 14 % d'une dose orale est excrétée dans les urines sous forme de rizatriptan inchangé ce qui est cohérent avec un effet de premier passage, alors que 51 % est excrétée sous forme de métabolite indole acide acétique. Pas plus de 1 % est excrétée dans les urines sous forme de métabolite actif N-monodesmethyl.

Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour sur l'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologique maximal.

Caractéristiques des patients

Les données suivantes sont basées sur des études avec la formulation orale en comprimé

Patients ayant une crise de migraine

Une crise de migraine n'affecte pas la pharmacocinétique du rizatriptan.

Sexe

L'ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été de 25 % environ plus basse chez les hommes que chez les femmes, la C_max a été de 11 % plus basse, et le T_max est survenu environ au même moment. Cette différence pharmacocinétique apparente n'avait pas de signification clinique.

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques du rizatriptan observées chez les sujets âgés (de 65 à 77 ans) ont été similaires à celles observées chez des adultes jeunes.

Insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5-6)

Après administration orale chez des patients ayant une insuffisance hépatique due à une cirrhose alcoolique d'intensité légère, les concentrations plasmatiques du rizatriptan ont été similaires à celles observées chez des hommes et des femmes jeunes. Une augmentation significative de l'ASC (50 %) et de la C_max (25 %) a été observée chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7). La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez des patients ayant un score de Child-Pugh >7 (insuffisance hépatique sévère).

Insuffisance rénale

Chez des patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 10-60 ml/min/1,73 m²), l'ASC du rizatriptan n'a pas été significativement différente de celle des sujets sains. Chez des patients hémodialysés (clairance de la créatinine < 10 ml/min/1,73 m²), l'ASC du rizatriptan a été supérieure d'environ 44 % à celle des patients ayant une fonction rénale normale. La concentration plasmatique maximale du rizatriptan chez des patients ayant une insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré, a été similaire à celles des sujets sains.

MIGROFLYO (formes comprimé et lyophilisat oral) a été évalué chez plus de 3600 patients au cours d'études cliniques contrôlées dont la durée pouvait atteindre un an. Les effets secondaires les plus fréquents ont été: étourdissements, somnolence, et asthénie/fatigue. Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques et/ou après mise sur le marché:

Très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant pas être estimé à partir des données disponibles).

Affections immunologiques

Inconnu: Réactions d'hypersensibilité, anaphylaxis/réaction anaphylactoïde.

Affections psychiatriques

Peu fréquents: désorientation, insomnie, nervosité

Affections du système nerveux

Fréquents: étourdissements, somnolence, céphalée, paresthésies, diminution de l'acuité mentale, hypo-esthésie, tremblement,

Peu fréquents: ataxie, vertige,

Rares: dysgueusie/sensation de mauvais goût, syncope, syndrome sérotoninergique

Inconnu: convulsions.

Affections oculaires

Peu fréquent: vision trouble.

Affections cardiaques

Fréquents: palpitation, tachycardie.

Rares: ischémie myocardique ou infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral. La plupart de ces effets indésirables ont été rapportés chez des patients ayant des facteurs de risque prédictifs d'une maladie coronarienne.

Affections vasculaires

Fréquentes: bouffées de chaleur

Peu fréquents: hypertension artérielle

Inconnu: ischémie vasculaire périphérique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: gêne pharyngée, dyspnée,

Rares: respiration sibilante.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausée, vomissements, sécheresse de la bouche, diarrhée,

Rares: dyspepsie, soif.

Affections cutanées et tissus sous-cutanés

Fréquents: bouffée vasomotrice, sueurs,

Peu fréquents: prurit, urticaire.

Rares: angioèdeme (par exemple œdème de la face, de la langue, du pharynx) , rash, épidermolyse nécrosante toxique.

Affections musculosquelettiques

Fréquents: sensation de pesanteur localisée,

Peu fréquents: douleur dans le cou, raideur, oppression localisée, faiblesse musculaire,

Rare: douleur de la face.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquents: asthénie, fatigue, douleur abdominale ou thoracique.

Hypersensibilité au rizatriptan ou à l'un des constituants du médicament.

MIGROFLYO est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

MIGROFLYO est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT).

Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hy pertension légère non contrôlée.

Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (angine de poitrine, antécédent d'infarctus du myocarde, ou ischémie silencieuse documentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique ou angor de Prinzmet al.

Maladie vasculaire périphérique.

Utilisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, de dérivés de l'ergot de seigle (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D .

Utilisation pendant la grossesse

La sécurité d'emploi du rizatriptan n'a pas été établie en cas d'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas indiqué d'effets délétères à des niveaux de doses excédant les niveaux de doses thérapeutiques en ce qui concerne le développement de l'embryon ou du fœtus, ou pendant la gestation, la mise bas et le développement post-natal.

Les données des études de reproduction et de développement chez l'animal n'étant pas toujours prédictives de l'effet chez l'homme, MIGROFLYO ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est vraiment nécessaire.

Utilisation pendant l'allaitement

Des études chez le rat indiquent qu'une quantité de rizatriptan très importante est excrétée dans le lait. Des diminutions du poids des petits très faibles et transitoires avant sevrage ont été observées uniquement à des niveaux d'exposition maternelle nettement supérieurs à l'exposition maximale chez l'homme. Il n'existe pas de données chez l'homme.

Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration du rizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit être minimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.

Le rizatriptan à la dose de 40 mg (administré soit en une prise unique soit en deux prises avec un intervalle de 2 heures entre les prises) a été généralement bien toléré chez plus de 300 patients; les étourdissements et la somnolence ont été les événements indésirables les plus fréquents ayant une relation de cause à effet avec le médicament.

Dans une étude de pharmacologie clinique au cours de laquelle 12 sujets ont reçu du rizatriptan à des doses cumulées de 80 mg (administrées sur une période de 4 heures), 2 sujets ont présenté une syncope et/ou une bradycardie.

Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, une bradycardie, et des étourdissements ayant commencé 3 heures après avoir reçu 80 mg de rizatriptan au total (administré sur une période de 2 heures). Un bloc auriculo-ventriculaire du 3^ème degré, ayant répondu à l'atropine, a été observé une heure après le début des autres symptômes. Le second sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté un étourdissement transitoire, une syncope, une incontinence, et une pause systolique de 5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponction veineuse douloureuse. La ponction veineuse avait été effectuée 2 heures après que le sujet eut reçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré sur une période de 4 heures).

De plus, d'après la pharmacologie du rizatriptan, une hypertension artérielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraient survenir après surdosage. Une épuration gastro-intestinale (par exemple un lavage gastrique suivi de l'administration de charbon activé) doit être envisagée lorsque l'on suspecte un surdosage au MIGROFLYO. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être poursuivie pendant au moins 12 heures, même si l'on n'observe pas de signes cliniques.

Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur les concentrations sériques de rizatriptan sont inconnus.

+ Ergotamine, dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide), autres agonistes 5-HT_1B/1D:

Dû à un effet additif, l'utilisation concomitante d'ergotamine, dérivés de l'ergot de siegle (y compris méthysergide), autres agonistes 5-HT_1B/1D (par exemple: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) augmente le risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertension artérielle. Cette association est contre-indiquée .

+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase:

Le rizatriptan est principalement métabolisé par la monoamine oxydase de sous-type "A" (MAO-A). Les concentrations plasmatiques de rizatriptan et de son métabolite actif, le N-monodesméthyl ont été augmentées par l'administration concomitante d'un inhibiteur sélectif réversible de la monoamine oxydase-A. Des effets similaires ou plus importants sont attendus avec des inhibiteurs non sélectifs réversibles (par exemple: linézolide) et irréversibles de la MAO. Dû au risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertension artérielle l'administration de MIGROFLYO à des patients prenant des IMAO est contre-indiquée .

+ Bêta-bloquants:

Les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuvent être augmentées par l'administration concomitante de propranolol. Cette augmentation est due le plus probablement à une interaction métabolique de premier passage entre les deux médicaments, car la MAO-A joue un rôle à la fois dans le métabolisme du rizatriptan et du propranolol. Cette interaction entraîne une augmentation moyenne des aires sous la courbe (ASC) et de la C_max de 70-80 %. Chez les patients recevant du propranolol, il faut utiliser une dose de 5 mg de MIGROFLYO .

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprolol n'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) / inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline et syndrome sérotoninergique:

Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndrome serotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) consécutifs à l'association d'inhibiteurs sélectifs de la serotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture sérotonine noradrénaline (IRSNs) et des triptans ont été décrits .

Des études in vitro montrent que le rizatriptan inhibe le cytochrome P450 2D6 (CYP 2D6) Les données cliniques d'interaction ne sont pas disponibles. La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan est administré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6.

MIGROFLYO ne doit être administré qu'aux patients pour lesquels un diagnostic certain de migraine a été établi. MIGROFLYO ne doit pas être administré aux patients ayant une migraine basilaire ou hémiplégique.

MIGROFLYO ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées "atypiques", c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à des pathologies potentiellement graves (par exemple AVC, rupture d'anévrisme) pour lesquelles une vasoconstriction cérébrovasculaire pourrait être dangereuse.

Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenant des douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression pouvant être intense et pouvant s'étendre au niveau de la gorge . Si la symptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de doses supplémentaires et des explorations appropriées devront être réalisées.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT_1B/1D, le rizatriptan ne doit pas être administré, sans une évaluation préalable, aux patients chez lesquels une maladie cardiovasculaire asymptomatique est possible ou aux patients ayant un risque de maladie coronarienne (par exemple, les patients ayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou les utilisateurs de thérapies de substitution à base de nicotine, les hommes âgés de plus de 40 ans, les femmes ménopausées, les patients ayant un bloc de branche, et ceux ayant des antécédents familiaux importants de maladie coronarienne). Le bilan cardiovasculaire peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente lors de la prise d'agonistes des récepteurs 5-HT_1B/1D. MIGROFLYO ne doit pas être administré chez les patients ayant une maladie coronarienne avérée .

Les agonistes des récepteurs 5-HT_1B/1D ont été associés à des vasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémie myocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistes des récepteurs 5-HT_1B/1D dont MIGROFLYO .

Ne pas associer d'autres agonistes 5-HT_1B/1D (par exemple le sumatriptan) au MIGROFLYO .

Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise de rizatriptan, avant de prendre des médicaments du type de l'ergotamine (par exemple ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures au moins doivent s'écouler après la prise d'un médicament contenant de l'ergotamine avant de prendre du rizatriptan. Bien que des effets vasospastiques additifs n'aient pas été observés lors d'une étude de pharmacologie clinique chez 16 sujets masculins volontaires sains recevant du rizatriptan par voie orale et de l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifs sont théoriquement possibles .

Des syndromes sérotoninergiques (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'un traitement par triptans et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRSs) ou des inhibiteurs de la recapture sérotonine noradrénaline (IRSNs). Si un traitement associant le rizatriptan et les ISRS/IRSN s'avère nécessaire, une surveillance étroite du patient est conseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement, lors de l'augmentation de doses ou lors de l'ajout d'un autre médicament sérotoninergique .

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée par l'association de triptans à des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Des cas d'angio-œdème (par exemple: œdème de la face, de la langue ou du pharynx) peuvent être observés, comme avec les autres triptans, chez les patients traités par rizatriptan. En cas d'œdème de la langue ou du pharynx, le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu'à la disparition des symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté et remplacé par un produit d'une autre classe thérapeutique.

Phénylcétonurie: les patients phénylcétonuriques doivent être informés que la phénylalanine peut être nocive. MIGROFLYO contient de l'aspartam qui contient de la phénylalanine. Chaque lyophilisat oral de 10 mg contient 3,75 mg d'aspartam.

La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan est administré chez des patients prenant des substrats du CYP 2D6 .

Céphalée par abus médicamenteux (CAM)

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter les céphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en cas de suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit être interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit être suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause) de l'utilisation régulière d'un traitement antimigraineux.