Résumé des caractéristiques du médicament - RIZATRIPTAN

Traitement aigu de la phase céphalalgique des crises de migraine avec ou sans aura.

RIZATRIPTAN EG ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.

Mécanisme d'action : agonistes sélectifs des récepteurs de la sérotonine (5HT_1B/1D)

Le rizatriptan se lie sélectivement avec une grande affinité aux récepteurs humains 5-HT_1B et 5-HT_1D et a peu ou pas d'effet ni d'activité pharmacologique sur les récepteurs 5-HT₂, 5-HT_3, sur les récepteurs alpha₁, alpha₂ ou bêta-adrénergiques, sur les récepteurs D1, D2 dopaminergique, histaminergiques H₁, muscariniques ou benzodiazépiniques.

L'activité thérapeutique du rizatriptan sur la migraine peut être attribuée à ces effets agonistes au niveau des récepteurs 5-HT_1B et 5-HT_1D des vaisseaux sanguins intracrâniens extra-cérébraux dont on suppose qu'ils se dilatent lors d'une crise de migraine et sur les voies nerveuses sensitives trigéminées les innervant. L'activation de ces récepteurs 5-HT_1B et 5-HT_1D peut entraîner la constriction des vaisseaux sanguins intracrâniens responsables de la douleur et l'inhibition de la libération de neuropeptides ; cette inhibition entraîne une diminution de l'inflammation dans les tissus sensibles et de la transmission du signal de la douleur au niveau central par la voie trigéminée.

Absorption

Le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé après administration orale.

La biodisponibilité moyenne du comprimé par voie orale est d'environ 40 à 45 %, et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes sont atteintes en environ 1 heure à 1 heure 30 minutes (Tmax). L'administration par voie orale de comprimés avec un petit déjeuner riche en graisses n'a pas eu d'effet sur le niveau d'absorption du rizatriptan, mais l'absorption a été retardée d'environ une heure.

Distribution

Le rizatriptan est peu lié (14 %) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est d'environ 140 litres chez l'homme et 110 litres chez la femme.

Biotransformation

Le métabolisme du rizatriptan se fait principalement par désamination oxydative par la monoamine oxydase‑A (MAO‑A) en un métabolite indole acide acétique, qui n'est pas pharmacologiquement actif. Le N‑monodesméthyl‑rizatriptan, un métabolite ayant une activité similaire à celle de la molécule mère au niveau des récepteurs 5‑HT_1B/1D est formé à un degré moindre, mais ne contribue pas significativement à l'activité pharmacodynamique du rizatriptan. Les concentrations plasmatiques de N‑monodesméthyl‑rizatriptan atteignent 14 % environ de celles de la molécule mère, et il est éliminé à un taux similaire. D'autres métabolites mineurs comprennent le N‑oxyde, le composé 6‑hydroxy, et le conjugué sulfate du métabolite 6‑hydroxy. Aucun de ces métabolites mineurs n'est actif sur le plan pharmacologique. Suite à l'administration orale de rizatriptan marqué au ¹⁴C, le rizatriptan représente environ 17 % de la radioactivité plasmatique circulante.

Élimination

Suite à l'administration intraveineuse, l'ASC augmente proportionnellement chez les hommes et presque proportionnellement chez les femmes avec des doses allant de 10 à 60 µg/kg. Suite à l'administration orale, l'ASC augmente presque proportionnellement avec des doses allant de 2,5 mg à 10 mg. La demi‑vie plasmatique du rizatriptan chez les hommes et les femmes est en moyenne de 2 à 3 heures. La clairance plasmatique du rizatriptan est en moyenne d'environ 1000 à 1500 ml/min chez l'homme et d'environ 900 à 1100 ml/min chez la femme ; environ 20 à 30 % de celle‑ci est une clairance rénale. Après administration d'une dose orale de rizatriptan marqué au ¹⁴C, environ 80 % de la radioactivité est excrétée dans les urines, et environ 10 % de la dose est excrétée dans les fèces. Ceci indique que les métabolites sont excrétés principalement par les reins.

Environ 14 % d'une dose orale est excrétée dans les urines sous forme de rizatriptan inchangé, ce qui est cohérent avec un métabolisme de premier passage, alors que 51 % est excrétée sous forme de métabolite indole acide acétique. Pas plus de 1 % est excrété dans les urines sous forme de métabolite actif N‑monodesméthyle.

Aucune accumulation médicamenteuse ne survient dans le plasma d'un jour sur l'autre si le rizatriptan est administré selon le schéma posologique maximal.

Caractéristiques des patients

Patients ayant une crise de migraine : une crise de migraine n'affecte pas la pharmacocinétique du rizatriptan.

Sexe : l'ASC du rizatriptan (10 mg par voie orale) a été d'environ 25 % plus basse chez les hommes que chez les femmes, la Cmax a été de 11 % plus basse, et le Tmax est survenu environ au même moment. Cette différence pharmacocinétique apparente n'avait aucune signification clinique.

Sujets âgés : les concentrations plasmatiques de rizatriptan observées chez les sujets âgés (de 65 à 77 ans) après administration de comprimé ont été similaires à celles observées chez des adultes jeunes.

Population pédiatrique : une étude de pharmacocinétique du rizatriptan (lyophilisat oral) a été menée dans la population pédiatrique migraineuse âgée de 6 à 17 ans. Les expositions moyennes suite à l'administration d'une dose unique de 5 mg de rizatriptan en lyophilisat oral chez les patients pédiatriques pesant de 20 à 39 kg ou de 10 mg de rizatriptan en lyophilisat oral chez les patients pédiatriques pesant ≥ 40 kg ont été respectivement de 15 % inférieures et de 17 % supérieures par rapport à l'exposition observée suite à l'administration d'une dose unique de 10 mg de rizatriptan en lyophilisat oral chez l'adulte. La pertinence clinique de ces différences n'est pas claire.

Insuffisance hépatique (score de Child‑Pugh compris entre 5 et 6) : suite à l'administration orale d'un comprimé chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une cirrhose alcoolique d'intensité légère, les concentrations plasmatiques de rizatriptan ont été similaires à celles observées chez les sujets jeunes des deux sexes. Une augmentation significative de l'ASC (50 %) et de la Cmax (25 %) a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child‑Pugh de 7). La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients ayant un score de Child‑Pugh > 7 (insuffisance hépatique sévère).

Insuffisance rénale : chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine : 10 à 60 ml/min/1,73 m²), l'ASC du rizatriptan administré en comprimé n'a pas été significativement différente de celle des sujets sains. Chez les patients hémodialysés (clairance de la créatinine < 10 ml/min/1,73 m²), l'ASC du rizatriptan a été supérieure d'environ 44 % à celle des patients ayant une fonction rénale normale. La concentration plasmatique maximale du rizatriptan chez les patients présentant une insuffisance rénale, quel qu'en soit le degré, a été similaire à celle des sujets sains.

Le rizatriptan (comprimé et comprimé lyophilisat) a été évalué chez 8630 patients adultes sur une période allant jusqu'à un an dans des études cliniques contrôlées. Les effets indésirables les plus fréquents évalués dans les études cliniques comprenaient des étourdissements, une somnolence et une asthénie/fatigue. Les effets indésirables suivants ont été évalués dans des études cliniques et/ou signalés après la commercialisation :

Très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Rares : réaction d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.

Troubles psychiatriques

Peu fréquents : désorientation, insomnie, nervosité.

Troubles du système nerveux

Fréquents : étourdissements, somnolence, paresthésie, céphalée, hypoesthésie, diminution de l'acuité mentale, tremblements.

Peu fréquents : ataxie, vertiges, dysgueusie/sensation de mauvais goût.

Rares : syncope.

Fréquence indéterminée : convulsions, syndrome sérotoninergique.

Troubles oculaires

Peu fréquents : vision floue.

Troubles cardiaques

Fréquents : palpitations, tachycardie.

Peu fréquents : arythmie, ECG anormal.

Rares : accident vasculaire cérébral (la plupart de ces effets indésirables ont été signalés chez des patients présentant des facteurs de risque prédictifs de maladie coronarienne), bradycardie.

Fréquence indéterminée : ischémie myocardique ou infarctus du myocarde (la plupart de ces effets indésirables ont été signalés chez des patients présentant des facteurs de risque prédictifs de maladie coronarienne).

Troubles vasculaires

Fréquents : bouffées de chaleur.

Peu fréquents : hypertension artérielle.

Fréquence indéterminée : ischémie vasculaire périphérique.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquents : gêne pharyngée, dyspnée.

Rares : respiration sifflante.

Troubles gastro‑intestinaux

Fréquents : nausées, sécheresse buccale, vomissements, diarrhée.

Peu fréquents : soif, dyspepsie.

Fréquence indéterminée : colite ischémique.

Affections de la peau et du tissu sous‑cutané

Fréquents : bouffées vasomotrices, transpiration.

Fréquence indéterminée : nécrolyse épidermique toxique

Troubles musculo‑squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents : sensations de lourdeur localisées.

Peu fréquents : douleur dans le cou, oppression localisée, raideur, faiblesse musculaire, douleur de la face, myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents : asthénie/fatigue, douleur abdominale ou thoracique.

Hypersensibilité au rizatriptan ou à l'un des constituants du médicament.

Administration concomitante avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou utilisation au cours des deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement avec un IMAO (voir également Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

RIZATRIPTAN ACTAVIS est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère.

RIZATRIPTAN ACTAVIS est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT).

Hypertension artérielle modérée ou sévère, ou hypertension légère non contrôlée.

Maladie coronarienne avérée, incluant cardiopathie ischémique (angine de poitrine, antécédent d'infarctus du myocarde, ou ischémie silencieuse documentée), signes et symptômes de cardiopathie ischémique, angor de Prinzmetal.

Maladie vasculaire périphérique.

Utilisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, de dérivés de l'ergot de seigle (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes des récepteurs 5HT_1B/1D .

Fertilité

Les effets sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études chez l'animal n'ont fait apparaitre que des effets minimes sur la fertilité à des concentrations plasmatiques excédant de loin supérieures aux concentrations thérapeutiques chez l'homme (plus de 500 fois).

Grossesse

La sécurité du rizatriptan n'a pas été établie en cas d'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas indiqué d'effets délétères à des niveaux de doses excédant les niveaux de doses thérapeutiques en ce qui concerne le développement de l'embryon ou du fœtus ou pendant la gestation, la mise bas et le développement post-natal.

Les données des études de reproduction et de développement chez l'animal n'étant pas toujours prédictives de l'effet chez l'homme, Rizatriptan ARROW ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est vraiment nécessaire.

Allaitement

Des études chez le rat indiquent qu'une quantité de rizatriptan très importante est excrétée dans le lait. De diminutions du poids des petits, très faibles transitoires, avant sevrage ont été observées uniquement à des niveaux d'exposition maternelle nettement supérieurs à l'exposition maximale chez l'homme. Il n'existe pas de données chez l'Homme.

Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d'administration du rizatriptan à des femmes qui allaitent. L'exposition du nourrisson doit être minimisée en évitant d'allaiter pendant 24 heures après le traitement.

Le rizatriptan à la dose de 40 mg (administré en une seule prise ou en deux prises avec un intervalle de 2 heures entre les prises) était généralement bien tolérée chez plus de 300 patients adultes ; les effets indésirables les plus fréquents liés au médicament comprenaient des étourdissements et une somnolence.

Dans une étude de pharmacologie clinique dans laquelle 12 sujets adultes ont reçu du rizatriptan à des doses cumulées totales de 80 mg (administrées sur une période de 4 heures), deux sujets ont présenté une syncope et/ou une bradycardie. Un sujet, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, une bradycardie et des étourdissements ayant débuté 3 heures après avoir reçu 80 mg de rizatriptan au total (administrés sur une période de 2 heures). Un bloc auriculo‑ventriculaire du troisième degré, en réponse à l'atropine, a été observé une heure après l'apparition des autres symptômes. Le deuxième sujet, un homme âgé de 25 ans, a présenté des étourdissements transitoires, une syncope, une incontinence, et une pause systolique de 5 secondes (au monitoring ECG) immédiatement après une ponction veineuse douloureuse. La ponction veineuse avait été réalisée 2 heures après que le sujet ait reçu un total de 80 mg de rizatriptan (administré sur une période de 4 heures).

De plus, en se basant sur la pharmacologie du rizatriptan, une hypertension artérielle ou d'autres symptômes cardiovasculaires plus graves pourraient survenir suite à un surdosage. Une épuration gastro‑intestinale (p. ex. un lavage gastrique suivi de l'administration de charbon actif) doit être envisagée chez les patients susceptibles de présenter un surdosage avec le rizatriptan. Une surveillance clinique et électrocardiographique doit être poursuivie pendant au moins 12 heures, même si les symptômes cliniques ne sont pas observés.

Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur les concentrations sériques de rizatriptan sont inconnus.

Ergotamine, dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide), autres agonistes des récepteurs 5-HT_1B/1D

En raison de leur effet additif, l'utilisation concomitante de rizatriptan et d'ergotamine, de dérivés de l'ergot de seigle (y compris méthysergide), ou d'autres agonistes 5-HT_1B/1D (par exemple : sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan) augmente le risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertension artérielle. Cette association est contre-indiquée .

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le rizatriptan est principalement métabolisé par la monoamine oxydase de sous-type « A » (MAO-A). Les concentrations plasmatiques de rizatriptan et de son métabolite actif, le N-monodesméthyle, ont été augmentées par l'administration concomitante d'un inhibiteur sélectif réversible de la monoamine oxydase-A. Des effets similaires ou plus importants sont attendus avec des inhibiteurs non sélectifs réversibles (par exemple linézolide) et irréversibles de la MAO. En raison du risque de vasoconstriction artérielle coronaire et d'hypertension artérielle, l'administration de RIZATRIPTAN TEVA à des patients prenant des IMAO est contre-indiquée .

Bêta-bloquants

Les concentrations plasmatiques de rizatriptan peuvent être augmentées par l'administration concomitante de propranolol. Cette augmentation est due le plus probablement à une interaction métabolique de premier passage entre les deux médicaments, car la MAO-A joue un rôle à la fois dans le métabolisme du rizatriptan et du propranolol. Cette interaction entraîne une augmentation moyenne de l'aire sous la courbe (ASC) et de la C_max de 70-80 %. Chez les patients recevant du propranolol, il faut utiliser la dose de 5 mg de RIZATRIPTAN TEVA .

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, le nadolol et le métoprolol n'ont pas modifié les concentrations plasmatiques du rizatriptan.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) / inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et syndrome sérotoninergique

Des cas de patients présentant des symptômes compatibles avec un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) consécutifs à l'association d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et des triptans ont été décrits .

Des études in vitro montrent que le rizatriptan inhibe le cytochrome P450 2D6 (CYP 2D6). Les données cliniques d'interaction ne sont pas disponibles. La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan est administré à des patients prenant des substrats du CYP 2D6.

RIZATRIPTAN TEVA ne doit être administré qu'aux patients pour lesquels un diagnostic certain de migraine a été établi. RIZATRIPTAN TEVA ne doit pas être administré aux patients ayant une migraine basilaire ou hémiplégique.

RIZATRIPTAN TEVA ne doit pas être utilisé pour traiter des céphalées « atypiques », c'est-à-dire celles qui pourraient être associées à des pathologies potentiellement graves (par exemple AVC, rupture d'anévrisme) pour lesquelles une vasoconstriction cérébrovasculaire pourrait être dangereuse.

Le rizatriptan peut être associé à des symptômes transitoires comprenant des douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression pouvant être intenses et pouvant s'étendre au niveau de la gorge . Si la symptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre de doses supplémentaires et des explorations appropriées devront être réalisées.

Comme les autres agonistes des récepteurs 5-HT_1B/1D, le rizatriptan ne doit pas être administré sans une évaluation préalable aux patients chez lesquels une maladie cardiaque non diagnostiquée est possible ou aux patients ayant un risque de maladie coronarienne (MC) (par exemple, les patients ayant une hypertension artérielle, les diabétiques, les fumeurs ou les consommateurs de substituts nicotiniques, les hommes âgés de plus de 40 ans, les femmes ménopausées, les patients ayant un bloc de branche, et ceux ayant des antécédents familiaux importants de MC). Le bilan cardiovasculaire peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente lors de la prise d'agonistes des récepteurs 5-HT₁. RIZATRIPTAN TEVA ne doit pas être administré chez les patients ayant une maladie coronarienne avérée .

Les agonistes des récepteurs 5-HT_1B/1D ont été associés à des vasospasmes des artères coronaires. Dans de rares cas, une ischémie myocardique ou un infarctus du myocarde ont été rapportés avec des agonistes des récepteurs 5-HT_1B/1D dont le rizatriptan .

D'autres agonistes 5-HT_1B/1D (par exemple le sumatriptan) ne doivent pas être utilisés en association au RIZATRIPTAN TEVA .

Il est conseillé d'attendre au moins 6 heures après la prise de rizatriptan pour prendre des médicaments du type de l'ergotamine (par exemple ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide). Vingt-quatre heures au moins doivent s'écouler après la prise d'un médicament contenant de l'ergotamine avant de prendre du rizatriptan. Bien que l'on n'ait pas observé d'effets vasospastiques additifs lors d'une étude de pharmacologie clinique chez 16 sujets masculins volontaires sains recevant du rizatriptan par voie orale et de l'ergotamine par voie parentérale, de tels effets additifs sont théoriquement possibles .

Un syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) a été rapporté lors de l'utilisation concomitante d'un traitement par triptans et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) – troubles qui peuvent être sévères. Si un traitement associant le rizatriptan et les ISRS/IRSN s'avère cliniquement nécessaire, une surveillance appropriée du patient est conseillée, particulièrement lors de l'instauration du traitement, lors de l'augmentation des doses ou lors de l'ajout d'un autre médicament sérotoninergique .

Des effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de l'utilisation concomitante de triptans (agonistes 5-HT_1B/1D) et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Des cas d'angio-œdème (par exemple œdème de la face, de la langue ou du pharynx) peuvent être observés chez les patients traités par triptans, y compris par rizatriptan. En cas d'œdème de la langue ou du pharynx, le patient doit être mis sous surveillance médicale jusqu'à la disparition des symptômes. Le traitement doit être immédiatement arrêté et remplacé par un produit d'une autre classe thérapeutique.

La possibilité d'une interaction doit être envisagée lorsque le rizatriptan est administré chez des patients prenant des substrats du CYP 2D6 .

Céphalée par abus médicamenteux (CAM)

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter les céphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Si ce type d'abus est avéré ou suspecté, un avis médical est nécessaire et le traitement doit être interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit être suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause de) l'utilisation régulière d'un traitement antimigraineux.

Phénylcétonurie

En raison de la présence d'aspartam (E951), ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie

Intolérance au galactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).