Résumé des caractéristiques du médicament - MOBIC

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës d'arthrose

Traitement symptomatique au long cours de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante

Mobic comprimé est indiqué chez l'adulte et l'enfant âgé de 16 ans et plus.

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la famille des oxicams, doté de propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques.

L'activité anti-inflammatoire du méloxicam a été démontrée dans des modèles classiques d'inflammation. Comme avec les autres AINS, son mécanisme d'action précis reste inconnu.

Cependant, il existe au moins un mode d'action commun à tous les AINS, y compris le méloxicam : l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines, médiateurs connus de l'inflammation.

Absorption

Le méloxicam est bien absorbé au niveau du tractus gastrointestinal et présente une biodisponibilité absolue d'environ 90% après administration orale sous forme de gélule. La bioéquivalence a été établie entre les gélules, les comprimés et la suspension buvable.

Après administration d'une dose unique de méloxicam, les concentrations plasmatiques maximales médianes sont atteintes en 2 heures pour la suspension buvable et en 5 à 6 heures pour les formes orales solides (comprimés et gélules).

Après administration de doses réitérées, l'état d'équilibre est atteint en 3 à 5 jours. Lors d'une administration quotidienne, les concentrations plasmatiques moyennes varient entre 0,4 à 1,0 µg/ml pour une dose de 7,5 mg et 0,8 à 2,0 µg/ml pour une dose de 15 mg (Valeurs des Cmin et Cmax à l'état d'équilibre), avec une amplitude assez faible. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 à 6 heures pour les formes comprimés, gélules et suspension buvable respectivement. L'absorption du méloxicam après administration orale n'est pas modifiée en cas d'administration au milieu d'un repas ou de façon concomitante avec des antiacides minéraux.

Distribution

Le méloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (99%). Il pénètre dans le liquide synovial où il atteint des concentrations correspondant environ à la moitié de la concentration plasmatique. Le volume de distribution est faible, d'environ 11 litres après l'administration I.M. ou I.V., et montre des variations interindividuelles de l'ordre de 7 à 20%. Le volume de distribution après l'administration de doses orales multiples de méloxicam (7,5 à 15 mg) est d'environ 16 litres avec des coefficients de variation allant de 11 à 32 %.

Biotransformation

Le méloxicam est métabolisé de façon intense au niveau hépatique. Quatre métabolites différents, tous pharmacologiquement inactifs, ont été identifiés dans l'urine. Le métabolite principal, le 5'-carboxyméloxicam (correspondant à 60% de la dose) est formé par oxydation d'un métabolite intermédiaire, le 5'-hydroxyméthylméloxicam, qui est également excrété dans une moindre mesure (correspondant à 9% de la dose). Des études in vitro suggèrent que le CYP2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique, avec une contribution mineure de l'isoenzyme CYP3A4. L'activité peroxydase est probablement à l'origine des deux autres métabolites, qui correspondent respectivement à 16 et 4% de la dose administrée.

Elimination

Le méloxicam est éliminé principalement sous forme de métabolites, pour moitié par voie urinaire et pour moitié par voie fécale. Moins de 5% de la dose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les faeces, seules des traces de méloxicam inchangé sont retrouvées dans les urines.

La demi-vie moyenne d'élimination varie entre 13 et 25 heures après l'administration orale, I.M. et I.V. La clairance plasmatique totale est de 7 à 12 ml/min après l'administration de doses uniques, par voie orale, intraveineuse ou rectale.

Linéarité/Non-linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam sont linéaires entre les doses thérapeutiques de 7,5 à 15 mg après administration par voie orale ou intramusculaire.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique/rénale

Une insuffisance hépatique, ou rénale à un stade léger à modéré, n'a pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam. Les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ont eu une élimination totale du médicament significativement plus élevée. La liaison aux protéines est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale. Dans les cas d'insuffisance rénale terminale, l'augmentation du volume de distribution peut entraîner une augmentation des concentrations de la fraction libre de méloxicam .

Patients âgés

Les hommes âgés ont présenté des paramètres pharmacocinétiques moyens similaires à ceux des hommes jeunes. Les femmes âgées ont montré des valeurs d'ASC plus élevées et une demi-vie d'élimination plus longue comparé aux sujets jeunes des deux sexes. La clairance plasmatique moyenne à l'état d'équilibre chez les sujets âgés est légèrement plus faible que celle observée chez les sujets plus jeunes .

a) Description générale

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés en association au traitement par AINS.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé, . Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Les fréquences des évènements rapportés ci-dessous sont basées sur les taux de survenue des effets indésirables observés au cours de 27 essais cliniques, avec une durée de traitement d'au moins 14 jours. Les données sont issues d'essais cliniques réalisés sur 15197 patients traités par des doses orales quotidiennes de 7,5 ou 15 mg de méloxicam sous forme de comprimés ou de gélules sur des périodes allant jusqu'à 1 an.

Les effets indésirables mis en évidence lors de notifications spontanées après la mise sur le marché du produit sont également mentionnés.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

b) Tableau des effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : anémie.

Rare : anomalies de la numération de la formule sanguine (incluant numération différentielle des globules blancs) : leucopénie, thrombopénie.

De très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés .

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions allergiques autres que réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.

Inconnu : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.

Affections psychiatriques

Rare : humeur altérée, cauchemars.

Inconnu : état confusionnel, désorientation.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : étourdissements, somnolence.

Affections oculaires

Rare : troubles de la vue, notamment vision floue, conjonctivite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : vertiges.

Rare : acouphène.

Affections cardiaques

Rare : palpitations.

Une insuffisance cardiaque a été rapportée en association avec un traitement par les AINS.

Affections vasculaires

Peu fréquent : pression artérielle augmentée , flush.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : asthme chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à d'autres AINS.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : dyspepsies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, flatulences, diarrhées.

Peu fréquent : hémorragies gastro-intestinales occultes ou macroscopiques, stomatite, gastrite, éructation.

Rare : colite, ulcères gastro-duodénaux, oesophagites.

Très rare : perforation gastro-intestinale.

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales peuvent parfois être sévères et potentiellement fatales, en particulier chez le sujet âgé .

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : anomalies de la fonction hépatique (par exemple augmentation des transaminases ou de la bilirubine).

Très rare : hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : angioedème, prurit, éruption cutanée.

Rare : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, urticaire.

Très rare : dermatose bulleuse, érythème polymorphe.

Inconnu : réaction de photosensibilité.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : rétention sodique et hydrique, hyperkaliémie , anomalies des tests de la fonction rénale (augmentation de la créatinine sérique et/ou de l'urée sérique).

Très rare : insuffisance rénale aiguë en particulier chez les patients à risque .

Affections générales et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : oedème, y compris œdème des membres inférieurs.

c) Informations concernant des cas individuels graves ou des réactions particulièrement fréquentes

De très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés chez des patients traités par méloxicam et d'autres médicaments potentiellement myelotoxiques .

Effets indésirables liés à la voie d'administration : risque de toxicité locale d'autant plus fréquente et intense que la durée de traitement est prolongée, le rythme d'administration et la posologie élevés.

d) Effets indésirables non observés à ce jour avec le médicament, mais généralement connus pour être liés à l'administration d'autres produits de la même classe

Lésions rénales organiques entraînant une insuffisance rénale aiguë : de très rares cas de néphrite interstitielle, nécrose tubulaire aiguë, syndrome néphrotique et nécrose des papilles rénales ont été rapportés .

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

3ème trimestre de la grossesse ;

enfants et adolescents de moins de 16 ans ;

hypersensibilité au méloxicam ou à l'un des excipients, ou hypersensibilité aux molécules d'activité proche telles que autres AINS, aspirine. MOBIC ne doit pas être administré aux patients ayant développé des phénomènes d'asthme, de polypes nasaux, d'oedème de Quincke ou d'urticaire après administration d'aspirine ou d'autres AINS ;

antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS ;

ulcère peptique évolutif ou récent, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés) ;

hémorragies gastro-intestinales, antécédents d'hémorragies cérébrales ou de toute autre nature ;

antécédents de rectites et de rectorragies ;

insuffisance hépato-cellulaire sévère ;

insuffisance rénale sévère non dialysée ;

insuffisance cardiaque sévère.

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Les données issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de laparoschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque est augmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation de l'incidence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d'organogénèse.

A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation du méloxicam est à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse.

En cas d'utilisation du méloxicam chez une femme souhaitant concevoir, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose et la durée du traitement doivent être maintenues aussi faibles que possible.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

le fœtus

à une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire),

à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers une insuffisance rénale avec oligohydramnios,

la mère et l'enfant, à la fin de la grossesse

à une augmentation du temps de saignement, un effet anti-agrégant, pouvant survenir même à très faible dose,

à une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

En conséquence, le méloxicam est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour le méloxicam, les AINS sont connus pour passer dans le lait maternel. L'administration du méloxicam n'est donc pas recommandée en cas d'allaitement.

Symptômes

En cas de surdosage aigu aux AINS, les symptômes sont limités à une léthargie, une somnolence, des nausées, des vomissements, des douleurs épigastriques, généralement réversibles avec un traitement adapté. Des hémorragies gastro-intestinales peuvent survenir. Un surdosage sévère peut conduire à une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une atteinte hépatique, une détresse respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsus cardio-vasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées au cours de traitements par AINS et peuvent survenir en cas de surdosage.

Traitement

En cas de surdosage aux AINS, un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Lors d'un essai clinique, une accélération de l'élimination du méloxicam a été mise en évidence suite à l'administration par voie orale de cholestyramine (4 g, 3 fois par jour).

Risques liés à l'hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine, le tacrolimus et le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs associés.

Ce risque est accru lorsque les médicaments mentionnés ci-dessus sont administrés en association avec le méloxicam.

Interactions pharmacodynamiques

Autres Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) et aspirine

L'administration concomitante de méloxicam avec d'autres AINS ou l'aspirine donnée à des doses ≥ 500 mg par prise ou ≥ 3g par jour n'est pas recommandée .

Corticoïdes (par exemple les glucocorticoïdes)

L'utilisation concomitante avec les corticoïdes nécessite de la prudence en raison de l'augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale.

Anticoagulants ou héparine

Risque considérablement accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine . L'administration concomitante d'AINS et d'anticoagulants ou d'héparine administrée chez le sujet âgé ou à doses curatives n'est pas recommandée .

Dans les autres cas (par exemple à doses préventives), la prudence est nécessaire lors de l'administration d'héparine en raison d'un risque hémorragique accru.

Une surveillance étroite de l'INR est nécessaire si l'association ne peut être évitée.

Thrombolytiques et anti-agrégants plaquettaires

Risque accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale.

Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agents antihypertenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénale altérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés), l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II à des traitements inhibant la cyclo-oxygénase peut entraîner une nouvelle détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. En conséquence, toute association de ce type doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée lors de l'initiation du traitement concomitant puis à intervalles réguliers .

Autres agents anti-hypertenseurs (y compris les bêta-bloquants)

Comme dans le cas des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une diminution de l'effet anti-hypertenseur des bêta-bloquants peut survenir (due à l'inhibition des prostaglandines à effet vasodilatateur).

Inhibiteurs de la calcineurine (par exemple ciclosporine, tacrolimus)

Les AINS peuvent accroître la nephrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine, par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, la fonction rénale doit être surveillée, en particulier chez le sujet âgé.

Deferasirox

L'administration concomitante de méloxicam et de deferasirox peut augmenter le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux. La prudence est recommandée lors de l'association de ces médicaments.

Interactions pharmacocinétiques (effet du méloxicam sur la pharmacocinétique d'autres médicaments)

Lithium

Les AINS augmentent la lithiémie par diminution de l'excrétion rénale de lithium qui peut atteindre des valeurs toxiques. L'administration concomitante de lithium et d'AINS n'est pas recommandée . Si cette association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémie est nécessaire lors de l'initiation, au cours et à l'arrêt du traitement par le méloxicam.

Méthotrexate

Les AINS peuvent réduire l'excrétion tubulaire du méthotrexate entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate. En conséquence, l'administration d'AINS n'est pas recommandée chez les patients traités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine) .

Ce risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit également être pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles de méthotrexate, en particulier en cas d'altération de la fonction rénale.

En cas d'association, une surveillance de la numération sanguine et de la fonction rénale sont nécessaires. Des précautions particulières s'imposent en cas d'administration simultanée du méthotrexate et de l'AINS sur trois jours consécutifs, en raison du risque de toxicité liée à l'augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate.

Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit pas significativement modifiée par l'administration concomitante de méloxicam, il faut tenir compte du risque d'augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate en cas d'administration d'AINS (voir plus haut) .

Pemetrexed

Lors de l'utilisation concomitante de méloxicam avec le pemetrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine allant de 45 à 79 ml/min, le traitement par méloxicam doit être interrompu pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration du pemetrexed. Si l'administration concomitante du méloxicam et du pemetrexed est nécessaire, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier en raison du risque de myélosuppression et d'effets indésirables gastro-intestinaux. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min), l'administration concomitante de méloxicam et de pemetrexed n'est pas recommandée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min), des doses de 15 mg de méloxicam peuvent diminuer l'élimination du pemetrexed et, par conséquent, augmenter la survenue d'événements indésirables dus au pemetrexed. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de doses de 15 mg de méloxicam avec le pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).

Interactions pharmacocinétiques (effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du méloxicam)

Cholestyramine

La cholestyramine accélère l'élimination du méloxicam en stoppant la circulation entérohépatique. Cet effet entraîne une augmentation de la clairance du méloxicam de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13±3 heures. Cette interaction présente une significativité clinique.

Interactions pharmacocinétiques: effets de l'association du méloxicam à d'autres médicaments sur la pharmacocinétique

Antidiabétiques oraux (sulfonylurées, natéglinide)

Le méloxicam est éliminé de façon quasi exclusive par un métabolisme hépatique, pour lequel environ deux tiers est médié par les enzymes du cytochrome (CYP) P450 (majoritairement CYP 2C9 et minoritairement CYP3A4) et un tiers par d'autres mécanismes tel que l'oxydation par la peroxydase. Le risque de survenue d'interaction pharmacocinétique doit être pris en compte lorsque le méloxicam est administré de manière concomitante à des médicaments connus pour inhiber, ou pour être métabolisé par le CYP 2C9 et/ou le CYP 3A4. Des interactions via le CYP 2C9 peuvent être attendues lors d'association avec des médicaments tels que des antidiabétiques oraux (sulfonylurées, natéglinide), qui peuvent conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments et du méloxicam. Les patients utilisant de manière concomitante le méloxicam et des sulfonylurées ou le natéglinide doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour le risque d'hypoglycémie.

Aucune interaction pharmacocinétique directe, présentant une significativité clinique, n'a été détectée avec les antiacides, la cimétidine ou la digoxine.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.