Résumé des caractéristiques du médicament - MOTEC

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës d'arthrose,

Traitement symptomatique au long cours de la polyarthrite rhumatoïde.

Le méloxicam est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la famille des oxicams, doté de propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques.

L'activité anti-inflammatoire du méloxicam a été démontrée dans des modèles classiques d'inflammation. Comme avec les autres AINS, son mécanisme d'action précis reste inconnu.

Cependant, il existe au moins un mode d'action commun à tous les AINS, y compris le méloxicam: l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines, médiateurs connus de l'inflammation.

Absorption

Le méloxicam est bien absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal et présente une biodisponibilité absolue de 89 % après administration orale sous forme de gélule. La bioéquivalence a été établie entre les gélules, les comprimés et la suspension buvable.

Après administration d'une dose unique de méloxicam, les concentrations plasmatiques maximales moyennes sont atteintes en 2 heures pour la suspension buvable et en 5 à 6 heures pour les formes orales solides (comprimés et gélules).

Après administration de doses réitérées, l'état d'équilibre est atteint en 3 à 5 jours. Lors d'une administration quotidienne, les concentrations plasmatiques varient entre 0,4 à 1,0 µg/ml pour une dose de 7,5 mg et 0,8 à 2,0 µg/ml pour une dose de 15 mg (Valeurs des Cmin et Cmax à l'état d'équilibre), avec une amplitude assez faible. Les concentrations plasmatiques maximales à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 heures à 6 heures pour les formes comprimés, gélules et suspension buvable respectivement. Lors de traitements en continu sur des périodes de plus d'un an, les concentrations plasmatiques sont comparables à celles observées à l'état d'équilibre lors de l'initiation du traitement. L'absorption du méloxicam après administration orale n'est pas modifiée en cas d'administration au milieu d'un repas.

Distribution

Le méloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (99%). Il pénètre dans le liquide synovial où il atteint des concentrations correspondant environ à la moitié de la concentration plasmatique. Le volume de distribution est faible, de 11 litres en moyenne. Les variations interindividuelles sont de l'ordre de 30 à 40 %.

Métabolisme

Le méloxicam est métabolisé de façon intense au niveau hépatique. Quatre métabolites différents, tous pharmacologiquement inactifs, ont été identifiés dans l'urine. Le métabolite principal, le 5'-carboxyméloxicam (correspondant à 60 % de la dose) est formé par oxydation d'un métabolite intermédiaire, le 5'-hydroxyméthylméloxicam, qui est également excrété dans une moindre mesure (correspondant à 9 % de la dose). Des études in vitro suggèrent que le CYP2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique, avec une contribution mineure de l'isoenzyme CYP3A4. L'activité peroxydase est probablement à l'origine des deux autres métabolites, qui correspondent respectivement à 16 et 4 % de la dose administrée.

Elimination

Le méloxicam est éliminé principalement sous forme de métabolites, pour moitié par voie urinaire et pour moitié par voie fécale. Moins de 5 % de la dose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les faeces, seules des traces de méloxicam inchangé sont retrouvées dans les urines.

La demi-vie moyenne d'élimination est de l'ordre de 20 heures. La clairance plasmatique totale est de 8 ml/min en moyenne.

Linéarité/Non-linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam sont linéaires entre les doses thérapeutiques de 7,5 à 15 mg après administration par voie orale ou intramusculaire.

Populations particulières

Insuffisance hépatique/rénale

Une insuffisance hépatique ou rénale à un stade léger à modéré n'a pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques du méloxicam. Dans les cas d'insuffisance rénale sévère, l'augmentation du volume de distribution peut entraîner une augmentation des concentrations de la fraction libre de méloxicam. La dose quotidienne de 7,5 mg ne doit pas être dépassée dans ce cas .

Patients âgés

La clairance plasmatique moyenne à l'état d'équilibre chez les sujets âgés est légèrement plus faible que celle observée chez les sujets plus jeunes.

Système digestif: Dyspepsie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, flatulence, diarrhées, stomatite, œsophagite. Rarement, des ulcères gastro-duodénaux, des perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois sévères, notamment chez le sujet âgé, peuvent survenir . De rares cas de gastrites ont été rapportés.

Système hématologique: Des anomalies de la numération de la formule sanguine: anémie, leucopénie, thrombocytopénie ont été rapportées chez des patients sous méloxicam. Certains cas ont été imputés au traitement. Des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés chez des patients traités par méloxicam et d 'autres médicaments potentiellement myélotoxiques.

Réactions cutanéo-muqueuses: Prurit, rash cutané, urticaire, réactions de photosensibilité. De très rares cas de manifestations bulleuses telles que érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell, peuvent survenir.

Réactions d'hypersensibilité générale: De rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, d'œdème de Quincke ont été rapportés.

Réactions respiratoires: Des crises d'asthme ont été rapportées chez certains sujets allergiques à l'aspirine ou à d'autres AINS.

Système nerveux central: Possibilité de sensations ébrieuses, céphalées, vertiges, acouphènes, somnolence. Rarement, une confusion, une insomnie et des cauchemars ont été rapportés.

Réactions oculaires: Rarement, des troubles de la vision notamment une vision floue ont é té rapportés.

Système cardio-vasculaire: des œdèmes, œdèmes des membres inférieurs, palpitations, flush peuvent survenir en cours de traitement.

Système uro-génital: Possibilité d'anomalies des tests biologiques rénaux (élévation des taux de créatinine ou d'urée par exemple).

Réactions hépatiques: Anomalies transitoires des tests biologiques hépatiques (élévation des transaminases ou de la bilirubine par exemple). De rares cas d'hépatites ont été rapportés.

Effets indésirables liés à la voie d'administration: Risque de toxicité locale d'autant plus fréquente et intense que la durée de traitement est prolongée, le rythme d 'administration et la posologie élevés.

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

Grossesse et allaitement .

Hypersensibilité au méloxicam ou à l'un des excipients, ou hypersensibilité aux molécules d'activité proche telles que autres AINS, aspirine. MOTEC ne doit pas être administré aux patients ayant développé des phénomènes d'asthme, de polypes nasaux, d'œdème de Quincke ou d'urticaire après administration d'aspirine ou autres AINS.

Ulcère gastro-duodénal en évolution ou antécédents d'ulcère gastro-duodénal récidivant.

Insuffisance hépato-cellulaire sévère.

Insuffisance rénale sévère non dialysée.

Antécédents de rectites ou de rectorragies.

Hémorragies digestives, cérébrales ou de toute autre nature.

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Les données issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de la paroschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque est augmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation de l'incidence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d'organogénèse.

A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation du méloxicam est à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse.

En cas d'utilisation du méloxicam chez une femme souhaitant concevoir, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose et la durée du traitement doivent être maintenues aussi faibles que possible.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

le fœtus

à une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire),

à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers une insuffisance rénale avec oligohydramnios.

La mère et l'enfant, à la fin de la grossesse :

à une augmentation du temps de saignement, un effet anti-agrégant, pouvant survenir même à très faible dose,

à une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

En conséquence, le méloxicam est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Allaitement

Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour le méloxicam, les AINS sont connus pour passer dans le lait maternel. L'administration du méloxicam est contre-indiquée en cas d'allaitement.

En cas de surdosage aigu aux AINS, les symptômes sont limités à une léthargie, une somnolence, des nausées, des vomissements, des douleurs épigastriques, généralement réversibles avec un traitement adapté. Des hémorragies gastro-intestinales peuvent survenir. Un surdosage sévère peut conduire à une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une atteinte hépatique, une détresse respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsus cardio-vasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées au cours de traitements par AINS et peuvent survenir en cas de surdosage.

En cas de surdosage aux AINS, un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Lors d'un essai clinique, une accélération de l'élimination du méloxicam a été mise en évidence suite à l'administration par voie orale de cholestyramine (4 g, 3 fois par jour).

Interactions pharmacodynamiques

+ Autres AINS, y compris les salicylés (aspirine > 3 grammes/jour)

L'administration de plusieurs AINS à la fois peut accroître le risque d'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinaux, par effet synergique.

L'administration simultanée de méloxicam avec d'autres AINS n'est pas recommandée .

+ Corticoïdes administrés par voie orale :

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale .

+ Anticoagulants oraux

Risque accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine .

L'administration concomitante d'AINS et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée .

Une surveillance étroite de l'INR est nécessaire si l'association ne peut être évitée.

+ Thrombolytiques et anti-agrégants plaquettaires

Risque accru d'hémorragie, par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) :

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agents antihypertenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénale altérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés), l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II à des traitements inhibant la cyclo-oxygénase peut entraîner une nouvelle détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. En conséquence, toute association de ce type doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée lors de l'initiation du traitement concomitant puis à intervalles réguliers .

+ Autres agents anti-hypertenseurs (y compris les bêta-bloquants)

Comme dans le cas des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une diminution de l'effet anti-hypertenseur des bêta-bloquants peut survenir (due à l'inhibition des prostaglandines à effet vasodilatateur).

+ Ciclosporine

Les AINS peuvent accroître la néphrotoxicité de la ciclosporine, par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, la fonction rénale doit être surveillée, en particulier chez le sujet âgé.

+ Dispositifs intra-utérins

Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des dispositifs intra-utérins. Cette diminution de l'efficacité des dispositifs intra-utérins préalablement rapportée pour des traitements par AINS nécessite toutefois d'être confirmée.

Interactions pharmacocinétiques (effet du méloxicam sur la pharmacocinétique d'autres médicaments)

+ Lithium

Les AINS augmentent la lithiémie par diminution de l'excrétion rénale de lithium qui peut atteindre des valeurs toxiques. L'administration concomitante de lithium et d'AINS n'est pas recommandée . Si cette association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémie est nécessaire lors de l'initiation, au cours et à l'arrêt du traitement par le méloxicam.

+ Méthotrexate

Les AINS peuvent réduire l'excrétion tubulaire du méthotrexate entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate. En conséquence, l'administration d'AINS n'est pas recommandée chez les patients traités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine) .

Ce risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit également être pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles de méthotrexate, en particulier en cas d'altération de la fonction rénale.

En cas d'association, une surveillance de la numération sanguine et de la fonction rénale sont nécessaires. Des précautions particulières s'imposent en cas d'administration simultanée du méthotrexate et de l'AINS sur trois jours consécutifs, en raison du risque de toxicité liée à l'augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate.

Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit pas significativement modifiée par l'administration concomitante de méloxicam, il faut tenir compte du risque d'augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate en cas d'administration d'AINS (voir plus haut) .

Interactions pharmacocinétiques (effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du méloxicam)

+ Cholestyramine

La cholestyramine accélère l'élimination du méloxicam en stoppant la circulation entérohépatique. Cet effet entraîne une augmentation de la clairance du méloxicam de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13±3 heures. Cette interaction présente une significativité clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique directe, présentant une significativité clinique, n'a été détectée avec les antiacides, la cimétidine ou la digoxine.

En cas d'antécédents d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcères gastro-duodénaux, il est recommandé de s'assurer de la guérison complète de ces affections avant d'instaurer le traitement par le méloxicam. Chez les patients traités par le méloxicam et présentant des antécédents de ce type, surveiller systématiquement toute éventuelle apparition de récidives.

Il est recommandé de surveiller toute apparition de troubles digestifs, en particulier d'hémorragies gastro-intestinales, chez les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux ou des antécédents de pathologie digestive.

Comme avec les autres AINS, les hémorragies gastro-intestinales, ulcères et perforations, fatals dans de rares cas, ont été rapportés sous méloxicam à n'importe quel moment au cours du traitement, avec ou sans signes d'alerte, que les patients aient eu, ou non, des antécédents de troubles gastro-intestinaux. Les hémorragies gastro-intestinales, ulcères et perforations ont en général des conséquences plus graves chez les patients âgés (voir chapitre 4.8).

Dans les rares cas de survenue d'hémorragies gastro-intestinales ou d'un ulcère chez un patient recevant du méloxicam, le traitement devra être arrêté.

Il y a lieu de remettre en cause la poursuite du traitement par le méloxicam en présence d'événements indésirables cutanéo-muqueux. Des réactions cutanées sévères et des allergies mettant en jeu le pronostic vital peuvent se produire avec tous les AINS, y compris ceux de la famille des oxicams.

Dans de rares cas, les AINS peuvent entraîner une néphrite interstitielle, une glomérulonéphrite, une nécrose médullaire rénale ou un syndrome néphrotique.

Comme avec la plupart des AINS, des élévations occasionnelles des taux des transaminases sériques, des augmentations de la bilirubinémie ou d'autres indicateurs des fonctions hépatiques, des augmentations de la créatininémie et de l'acide urique et des troubles d'autres paramètres biologiques ont été observés. Dans la majorité des cas, il s'agissait d'anomalies transitoires et discrètes. Si l'anomalie s'avére significative ou persistante, il faut interrompre l'administration du méloxicam et prescrire les examens appropriés.

Une possible aggravation de l'état des patients insuffisants cardiaques ou hypertendus peut être observée avec les AINS suite à une rétention sodique, potassique et hydrique et une interférence sur les effets natriurétiques des diurétiques.

Ce médicament existe sous forme d'autres dosages qui peuvent être plus adaptés.

Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines rénales, impliquées dans le maintien de la perfusion rénale en cas de diminution du débit sanguin rénal et du volume sanguin. Dans de tels cas, l'administration d'un AINS peut précipiter une décompensation rénale latente, qui revient cependant à son état initial à la suite de l'interruption du traitement. Ce risque concerne les sujets âgés, les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, de cirrhose, de syndrome néphrotique ou d'insuffisance rénale et les malades sous diurétiques ou ayant subi une intervention chirurgicale majeure responsable d'un état d'hypovolémie. Chez de tels patients, il faut soigneusement surveiller la diurèse et la fonction rénale pendant le traitement.

Les effets indésirables sont souvent plus mal tolérés chez les sujets âgés, fragiles ou affaiblis, qui nécessitent donc une surveillance accrue. Comme avec les autres AINS, la prudence est de rigueur chez les sujets âgés dont les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont fréquemment altérées.

En cas d'effet thérapeutique insuffisant, il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée, ni associer le traitement à un autre AINS, en raison du risque d'augmentation de la toxicité sans avantage thérapeutique prouvé.