Résumé des caractéristiques du médicament - NISIS

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Post-infarctus du myocarde récent

Traitement des patients cliniquement stables présentant une insuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculaire gauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et 10 jours) .

Insuffisance cardiaque

Traitement chez l'adulte de l'insuffisance cardiaque symptomatique :

en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC),

en cas d'intolérance aux bêtabloquants, comme traitement additionnel à un IEC quand les antagonistes de l'aldostérone ne peuvent pas être utilisés .

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il inhibe de manière sélective le récepteur AT₁, responsable des effets connus de l'angiotensine II. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire au blocage du récepteur AT₁ pourrait stimuler le récepteur AT₂ non bloqué, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT₁. Aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l'affinité pour le récepteur AT₁ est beaucoup plus forte (environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT₂. Le valsartan n'est pas connu pour se lier aux autres récepteurs hormonaux ou bloquer d'autres canaux ioniques dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appelée kinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p < 0,05).

Hypertension

L'administration de NISIS à des patients hypertendus diminue la pression artérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures après administration d'une dose orale unique, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l'administration répétée, l'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de 2 semaines, et l'effet maximum est atteint en 4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle.

L'interruption subite du traitement avec NISIS n'a pas été associée à un rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniques indésirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une microalbuminurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous un traitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison à l'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminurie (valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avec une fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l). A 24 semaines, l'EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 µg/min ; IC 95 % : -40,4 % à -19,1 %) pour le valsartan et d'environ 3 % (-1,7 µg/min; IC 95 % : - 5,6 % à 14,9 %) pour l'amlodipine en dépit d'une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes.

L'étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l'efficacité du valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patients hypertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 µg/min ; 20-700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée (créatininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois par jour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étude était de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, le pourcentage de variation de l'EUA était significativement réduit de 36 % par rapport à l'inclusion sous valsartan 160 mg (IC 95 % : 22 à 47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC 95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquement pertinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

Post-infarctus du myocarde récent

L'étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étude internationale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez 14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signes cliniques ou radiologiques d'insuffisance cardiaque congestive et/ou de signes de dysfonction ventriculaire systolique gauche (se manifestant par une fraction d'éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % à l'échocardiographie ou à l'angiographie ventriculaire de contraste). Les patients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l'apparition des symptômes d'infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captopril ou une association de valsartan et de captopril. La durée moyenne du traitement a été de deux ans. Le critère principal d'évaluation était le délai avant mortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de la mortalité toutes causes confondues après infarctus du myocarde. Le pourcentage de mortalité toutes causes confondues a été semblable dans l'ensemble des groupes de traitement : valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %), et valsartan + captopril (19,3 %). L'association de valsartan et de captopril n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopril administré seul. Il n'y a pas eu de différence entre le valsartan et le captopril sur la mortalité toutes causes confondues sur la base de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de la pathologie sous-jacente. Le valsartan a également été efficace sur l'allongement du délai avant mortalité cardiovasculaire, la réduction de la mortalité cardiovasculaire, le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la récidive d'infarctus du myocarde, l'arrêt cardiaque ressuscité et l'accident vasculaire cérébral non fatal (critère d'évaluation composite secondaire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l'évolution clinique des patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce qui concerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceux traités par l'association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceux traités par captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison de différents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traités par valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % de ceux traités par captopril. L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n'y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confondues ou sur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque des bêtabloquants ont été administrés concomitamment à l'association valsartan-captopril, au valsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalité a été inférieure dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette population s'est maintenu pendant cette étude.

Insuffisance cardiaque

L'étude Val-HeFT était une étude clinique internationale, randomisée, contrôlée, comparant l'effet du valsartan par rapport à un placebo sur la morbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classification NYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % et un diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m². Les traitements à l'inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques (86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyenne du suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de NISIS dans l'étude Val-HeFT a été de 254 mg. L'étude comportait deux critères principaux d'évaluation : la mortalité toutes causes confondues (délai jusqu'au décès) et le critère composite mortalité et morbidité liée à l'insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide). Ce dernier critère a été défini comme suit : décès, mort subite ressuscitée, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d'agents inotropiques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sans hospitalisation.

Le critère mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéfice primaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) du risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre 18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère composite mortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan) ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC, bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans un sous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d'IEC. Dans ce sous-groupe de patients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 % : -6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan par rapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo) ainsi qu'une réduction significative de 44 % du critère composite de risque de mortalité et de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan (21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité et de morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 % à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l'étude Val-HeFT, les patients traités par valsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de la classe fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l'œdème et les râles. Les patients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceux traités par le placebo ainsi que l'attestait la différence entre les scores obtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life à l'entrée et à la sortie de l'étude. Par rapport aux patients sous placebo, une augmentation significative de la fraction d'éjection et une diminution significative du DTDVG entre l'inclusion et la fin de l'étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

Autre : double-blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il (ARA Il) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA Il, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA Il ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA Il chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou de troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

). Une surveillance particulière devra être réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium

seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Cette association est déconseillée sauf s'il existe une hypokaliémie.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium)

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

+ Potassium (sels)

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants.

Cette association est déconseillée sauf s'il existe une hypokaliémie.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) ≥ 3 g/j.

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un IEC ou un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle : lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par L'IEC ou l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémie si nécessaire ultérieurement ;

soit administrer des doses initiales réduites d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive : traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC ou l'antagoniste de l'angiotensine II.

Associations à prendre en compte

+ Alphabloquants à visée urologique

alfuzosine, doxazosine, prazosine tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

1er trimestre

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le valsartan pendant le 1er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales n'aient pas mis en évidence un effet tératogène, les données cliniques sont insuffisantes.

La découverte d'une grossesse sous valsartan impose l'arrêt immédiat de ce traitement.

2^ème et 3^ème trimestre

L'utilisation des antagonistes de l'angiotensine II est contre-indiquée pendant le 2^ème et le 3^ème trimestres de la grossesse. En effet, en clinique une toxicité rénale fœtale est décrite lors d'utilisation au cours du 2^ème et/ou 3^ème trimestre : oligoamnios voire anamnios parfois réversibles, mort fœtale in utero, insuffisance rénale néo-natale transitoire voire définitive. Quelques cas de retard d'ossification des os du crâne sont rapportés.

En cas de découverte d'une grossesse pendant cette période le traitement devra être arrêté et une surveillance de la fonction rénale fœtale devra être envisagée.

Allaitement

L'allaitement lors d'un traitement par valsartan est déconseillé en raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson.

On ne sait pas si le valsartan est excrété dans le lait maternel. Cependant, les études chez la rate ont montré des concentrations significatives de valsartan et de son métabolite actif dans le lait.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.

4.8 Effets indésirables

Dans des essais cliniques contrôlés dans l'hypertension, on a observé quelques effets secondaires :

céphalées, vertiges,

hypotension orthostatique symptomatique,

de rares cas de détérioration de la fonction rénale, en particulier en cas d'hypertension artérielle traitée par les diurétiques ou avec insuffisance rénale,

de très rares cas d'angio-oedèmes et des cas isolés de réactions d'hypersensibilité (maladie sérique, vascularite) ont été rapportés,

hyperkaliémie. Les autres effets indésirables signalés comme étant liés au traitement et dont la fréquence a été inférieure à 1 % sont : oedèmes, asthénie, insomnie, éruption cutanée, baisse de la libido, baisse significative du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite. On ne sait pas s'il existe une relation de cause à effet entre ces manifestations et la prise du valsartan.

4.9 Surdosage

Aucun surdosage n'est survenu sous valsartan. Le tableau clinique serait vraisemblablement dominé par une hypotension avec tachycardie ; une bradycardie secondaire à une activation parasympathique (vagale) pourrait apparaître. En cas d'hypotension symptomatique, il faut instituer un traitement adapté, comportant notamment une correction de la volémie.

Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques

ANTIHYPERTENSEUR

Code ATC : C09CA03

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT₁) actif par voie orale.

L'hormone active du système rénine-angiotensine est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion.

L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la pression artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la pression artérielle.

Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT₁ responsable des effets connus de l'angiotensine II.

En cas d'administration de valsartan, la suppression de l'effet rétro-actif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine est responsable d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'action antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique se maintiennent. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC de l'angiotensine ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p<0,05) sous valsartan que sous IEC de l'angiotensine (2,6% contre 7,9% respectivement).

Au cours d'une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan et chez 19,0% de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5% de ceux sous IEC de l'angiotensine (p<0,05).

Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

L'administration de NISIS à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.

L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. Lors d'administration itérative, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines, quelle que soit la dose choisie, et elle se maintient pendant le traitement au long cours.

L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle. Dans une étude clinique menée chez des patients hypertendus non contrôlés par 80 mg/jour de valsartan, l'association à une faible dose de diurétique (hydrochlorothiazide à la dose de 12,5 mg/jour) a permis d'obtenir une baisse tensionnelle systolique de 5,9 mmHg et diastolique de 3,1 mmHg alors que, dans le groupe ayant eu une augmentation de la dose à 160 mg/jour, la baisse tensionnelle supplémentaire observée était de 2,7 et 1,1 mmHg respectivement pour la systolique et la diastolique.

L'interruption subite du traitement avec NISIS n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.

Les études à doses multiples ont montré que, chez des hypertendus, le valsartan n'avait pas d'influence notable sur le cholestérol total, les triglycérides à jeun, la glycémie à jeun ou l'acide urique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'absorption du valsartan est rapide après administration orale mais les variations quantitatives sont importantes. La biodisponibilité absolue moyenne de NISIS est de 23%. Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½α <1h et t½β environ 9 h).

La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l'éventail des doses testées.

L'administration répétée ne modifie pas la cinétique du valsartan et l'accumulation est faible, avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques ont été similaires chez les hommes et chez les femmes.

Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) diminuent de 48 % si le valsartan est administré au cours d'un repas mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non.

Distribution

La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%); il se lie principalement à l'albumine. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est faible (17 l environ). La clairance plasmatique est relativement lente (2l/h environ) par rapport au débit sanguin hépatique (30l/h environ).

Elimination

L'excrétion de la dose absorbée se fait à 70% dans les fécès et à 30% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.

Groupes de population spécifiques

Patients âgés

Les concentrations sanguines du valsartan ont été légèrement plus élevées chez certaines personnes âgées par rapport aux sujets jeunes, sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

On n'a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et les concentrations sanguines du valsartan, ce qui est assez logique pour une substance dont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale. Aucune étude n'a été conduite chez les dialysés.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante; il n'existe aucune corrélation entre les concentrations sanguines du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique. On a observé que les AUC étaient pratiquement doublées chez des patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires (cf. Mises en garde, Précautions particulières d'emploi).

5.3 Données de sécurité précliniques

Sans objet

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline, povidone K30, laurilsulfate de sodium, crospovidone, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule :

tête : oxyde de fer noir, dioxyde de titane, gélatine.

corps : oxyde de fer rouge, dioxyde de titane, gélatine

6.2 Incompatibilités 6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas à 30°C et à l'abri de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

98 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

6.6 Instructions pour l'utilisation et la manipulation et l'élimination

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ BEAUFOUR IPSEN PHARMA 24, Rue Erlanger 75781 PARIS CEDEX 16 8. PRÉSENTATIONS ET NUMÉROS D'IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE

352 366 - 1 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

352 367 - 8 : 50 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

352 368 - 4 : 98 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Liste I

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients hypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a été comparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par le placebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EI n'a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n'a également montré aucune association avec le sexe, l'âge ou la race.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EI rapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur le marché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris des rapports isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables ont été classés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la mise sur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue	Diminution de l'hémoglobine
	Diminution de l'hématocrite,
	Neutropénie
	Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue	Hypersensibilité y compris maladie sérique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue	Augmentation du potassium sérique
	Hyponatrémie
Affection de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent	Vertige
Affections vasculaires
Fréquence inconnue	Vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Toux
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent	Douleurs abdominales
Troubles hépato-biliaires
Fréquence inconnue	Elévation des valeurs de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine sérique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue	Angiœdème
	Dermatite bulleuse
	Eruption cutanée
	Prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence inconnue	Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue	Insuffisance et atteinte rénales
	Elévation de la créatinine sérique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent	Fatigue

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniques contrôlées chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance global observé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladie sous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sont manifestés chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque :

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue	Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue	Hypersensibilité y compris maladie sérique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent	Hyperkaliémie
Fréquence inconnue	Augmentation du potassium sérique
	Hyponatrémie
Affections du système nerveux
Fréquent	Sensation vertigineuse
	Sensation vertigineuse orthostatique
Peu fréquent	Syncope
	Céphalée
Affection de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent	Vertige
Affections cardiaques
Peu fréquent	Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Fréquent	Hypotension
	Hypotension orthostatique
Fréquence inconnue	Vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Toux
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent	Nausée
	Diarrhée
Troubles hépato-biliaires
Fréquence inconnue	Elévations des valeurs de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Angiœdème
	Dermatite bulleuse
Fréquence inconnue	Eruption cutanée
	Prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence inconnue	Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Atteinte et insuffisance rénales
Peu fréquent	Insuffisance rénale aiguë
	Elévation de la créatinine sérique
Fréquence inconnue	Augmentation de l'urée plasmatique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent	Asthénie
	Fatigue

Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

Deuxième et troisième trimestres de grossesse .

Utilisation concomitante des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII), incluant NISIS, ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) avec l'aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73m²) .

Grossesse

L'utilisation d'ARAII est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse . L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel .

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de valsartan au cours de l'allaitement, NISIS est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Symptômes

Le surdosage avec NISIS peut se manifester par une hypotension importante pouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type et de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l'état circulatoire est d'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée et une correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec les ARAII, IEC, ou l'aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .

Associations déconseillées

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante de lithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris NISIS. Si cette association est nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblablement être augmenté.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux de potassium.

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium est recommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec un médicament agissant sur les taux de potassium.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et les AINS non sélectifs

Une atténuation de l'effet antihypertenseur peut survenir en cas d'administration concomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS, cette association peut conduire à une augmentation du risque d'altération/aggravation de la fonction rénale et d'augmentation du potassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début de traitement et de maintenir un état d'hydratation approprié du patient.

Transporteurs

Les résultats d'une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humain indique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1/OATP1B3 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. La pertinence clinique de cette information n'est pas connue. La co-administration des inhibiteurs du transporteur d'influx (ex. rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d'efflux (ex. ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique du valsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement concomitant avec de tels médicaments.

Autres

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec valsartan, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan et l'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.