Résumé des caractéristiques du médicament - TAREG

En cas de réduction de la volémie (due par exemple à un traitement diurétique préalable), il faut prendre des précautions particulières

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes, et de l'hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans.

Post-infarctus du myocarde récent

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant une insuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculaire gauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et 10 jours) .

Insuffisance cardiaque

Traitement des patients adultes présentant une insuffisance cardiaque symptomatique en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), en cas d'intolérance aux bêtabloquants, comme traitement additionnel à un IEC quand les antagonistes de l'aldostérone ne peuvent pas être utilisés .

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT₁) actif par voie orale.

L'hormone active du système rénine angiotensine est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion. L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus.

Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la pression artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la pression artérielle.

Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II.

En cas d'administration de valsartan, la suppression de l'effet rétro-actif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine est responsable d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'action antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique se maintiennent.

Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (P < 0,05) sous valsartan que sous inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (2,6 % contre 7,9 % respectivement).

Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (P < 0,05).

Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

L'administration de TAREG à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.

L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 - 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise.

Lors d'administration itérative, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 - 4 semaines, quelle que soit la dose choisie, et elle se maintient pendant le traitement au long cours.

L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle.

). Une surveillance particulière devra être réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. 4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium : seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Sauf s'il existe une hypokaliémie.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium)

Si l'usage d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

+ Potassium (sels)

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Sauf s'il existe une hypokaliémie.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) > 3 g/j.

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un IEC ou un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle : lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par L'IEC ou l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

soit administrer des doses initiales réduites d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.  

Dans l'insuffisance cardiaque congestive : traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC ou l'antagoniste de l'angiotensine II.

Associations à prendre en compte

+ Alphabloquants à visée urologique : afluzosine, doxazosine, prazosine tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

1er trimestre

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le valsartan pendant le 1er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales n'aient pas mis en évidence un effet tératogène, les données cliniques sont insuffisantes.

La découverte d'une grossesse sous valsartan impose l'arrêt immédiat de ce traitement.

2ème et 3ème trimestre

L'utilisation des antagonistes de l'angiotensine II est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse. En effet, en clinique, une toxicité rénale fœtale est décrite lors d'utilisation au cours du 2ème et/ou 3ème trimestre : oligoamnios voire anamnios parfois réversibles, mort fœtale in utero, insuffisance rénale néo-natale transitoire voire définitive. Quelques cas de retard d'ossification des os du crâne sont rapportés.

En cas de découverte d'une grossesse pendant cette période le traitement devra être arrêté et une surveillance de la fonction rénale fœtale devra être envisagée.

Allaitement

L'allaitement lors d'un traitement par valsartan est à éviter en raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson.

On ne sait pas si le valsartan est excrété dans le lait maternel. Cependant, les études chez la rate ont montré des concentrations significatives de valsartan et de son métabolite actif dans le lait.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Dans des essais cliniques contrôlés dans l'hypertension, on a observé quelques effets secondaires :

céphalées, vertiges,

hypotension orthostatique symptomatique,

de rares cas de détérioration de la fonction rénale, en particulier en cas  d'hypertension artérielle traitée par les diurétiques ou avec insuffisance rénale,

de très rares cas d'angio-oedèmes et des cas isolés de réactions d'hypersensibilité (maladie sérique, vascularite) ont été rapportés,

hyperkaliémie.

Les autres effets indésirables signalés comme étant liés au traitement et dont la fréquence a été inférieure à 1% sont : oedèmes, asthénie, insomnie, éruption cutanée, baisse de la libido, baisse significative du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite. On ne sait pas s'il existe une relation de cause à effet entre ces manifestations et la prise du valsartan.

4.9. Surdosage

Aucun surdosage n'est survenu sous valsartan. Le tableau clinique serait vraisemblablement dominé par une hypotension avec tachycardie ; une bradycardie secondaire à une activation parasympathique (vagale) pourrait apparaître. En cas d'hypotension symptomatique, il faut instituer un traitement adapté, comportant notamment une correction de la volémie.

Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques 5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II NON ASSOCIES, code ATC : C09CA03

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT₁) actif par voie orale.

L'hormone active du système rénine angiotensine est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion. L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus.

Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la pression artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la pression artérielle.

Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II.

En cas d'administration de valsartan, la suppression de l'effet rétro-actif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine est responsable d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'action antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique se maintiennent.

Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (P < 0,05) sous valsartan que sous inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (2,6 % contre 7,9 % respectivement).

Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (P < 0,05).

Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

L'administration de TAREG à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.

L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 - 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise.

Lors d'administration itérative, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 - 4 semaines, quelle que soit la dose choisie, et elle se maintient pendant le traitement au long cours.

L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle.

Dans une étude clinique menée chez des patients hypertendus non contrôlée par 80 mg/jour de valsartan, l'association à une faible dose de diurétique (hydrochlorothiazide à la dose de 12,5 mg/jour) a permis d'obtenir une baisse tensionnelle systolique de 5,9 mmHg et diastolique de 3,1 mmHg alors que, dans le groupe ayant eu une augmentation de la dose à 160 mg/jour, la baisse tensionnelle supplémentaire observée était de 2,7 et 1,1 mmHg respectivement pour la systolique et la diastolique.

L'interruption subite du traitement avec TAREG n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.

Les études à doses multiples ont montré que, chez des hypertendus, valsartan n'avait pas d'influence notable sur le cholestérol total, les triglycérides à jeun, la glycémie à jeun ou l'acide urique.

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adultes hypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a été comparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par le placebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EI n'a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n'a également montré aucune association avec le sexe, l'âge ou la particularité ethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EI rapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur le marché ainsi que les résultats biologiques.

Evénements indésirables

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables ont été classés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la mise sur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue	Diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue	Hypersensibilité y compris maladie du sérum
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue	Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie
Affection de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent	Vertige
Affections vasculaires
Fréquence inconnue	Vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Toux
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent	Douleurs abdominales
Troubles hépato-biliaires
Fréquence inconnue	Elévation des valeurs de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine sérique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence inconnue	Angiœdème, dermatite bulleuse, éruption cutanée, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence inconnue	Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnue	Insuffisance et atteinte rénales, élévation de la créatinine sérique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent	Fatigue

Population pédiatrique

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivie par une période de prolongation ou une extension d'étude) et une étude en ouvert. Ces études ont inclus 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans avec ou sans maladie rénale chronique (MRC), parmi lesquels 560 ont reçu du valsartan. A l'exception de troubles gastro-intestinaux isolés (tels qu'une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges, aucune différence significative en termes de type, fréquence ou sévérité des effets indésirables n'a été identifiée entre le profil de tolérance chez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et celui précédemment rapporté chez les patients adultes.

L'évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n'a révélé aucun effet cliniquement significatif après un traitement par TAREG pendant une année.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 90 enfants âgés de 1 à 6 ans, suivie d'une année d'extension en ouvert, deux décès et des cas isolés d'élévation marquée des transaminases hépatiques ont été observés. Ces cas sont survenus dans une population présentant des comorbidités significatives. Un lien de causalité avec TAREG n'a pas été établi. Dans une seconde étude ayant randomisée 75 enfants âgés de 1 à 6 ans, aucune élévation significative des transaminases hépatiques ou de décès ne sont survenus lors du traitement par valsartan.

L'hyperkaliémie était plus fréquemment observée chez les enfants et adolescents âgés de 6 à moins de 18 ans présentant une maladie rénale chronique sous-jacente.

Une analyse groupée de 560 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 6 à 17 ans) ayant reçu soit du valsartan en monothérapie [n=483] soit une association de thérapies anti-hypertensives incluant le valsartan [n=77] a été réalisée. Parmi les 560 patients, 85 (15,2 %) étaient atteints de MRC (DFG de référence < 90 mL/min/1,73m²). Globalement, 45 (8,0 %) patients ont abandonné l'étude en raison d'évènements indésirables. Globalement, 111 (19,8 %) patients ont eu un évènement indésirable (EI), comme la céphalée (5,4 %), les vertiges (2,3 %), et l'hyperkaliémie (2,3 %) qui sont les effets les plus fréquents. Chez les patients atteints de MRC, les EI les plus fréquents ont été l'hyperkaliémie (12,9 %), la céphalée (7,1 %), l'augmentation de la créatinine (5,9 %), et l'hypotension (4,7 %). Chez les patients non atteints de MRC, les EI les plus fréquents ont été la céphalée (5,1 %) et les vertiges (2,7 %). Les EI ont été plus fréquemment observés chez les patients recevant le valsartan associé à d'autres médicaments antihypertenseurs que ceux recevant le valsartan seul.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniques contrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance global observé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladie sous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sont manifestés chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque.

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulement chez les patients adultes)

Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue	Thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue	Hypersensibilité y compris maladie sérique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent	Hyperkaliémie
Fréquence inconnue	Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie
Affections du système nerveux
Fréquent	Sensation vertigineuse, sensation vertigineuse orthostatique
Peu fréquent	Syncope, céphalée
Affection de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent	Vertige
Affections cardiaques
Peu fréquent	Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Fréquent	Hypotension, hypotension orthostatique
Fréquence inconnue	Vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Toux
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent	Nausée, diarrhée
Troubles hépato-biliaires
Fréquence inconnue	Elévations des valeurs de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent	Angiœdème
Fréquence inconnue	Dermatite bulleuse, éruption cutanée, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence inconnue	Myalgie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Atteinte et insuffisance rénales
Peu fréquent	Insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine sérique
Fréquence inconnue	Augmentation de l'urée plasmatique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent	Asthénie, fatigue

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

hypersensibilité à l'un des composants de TAREG,

insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase,

à partir du 2ème trimestre de grossesse

Ce médicament est généralement déconseillé :

en cas de sténose bilatérale rénale ou sténose artérielle sur rein fonctionnellement  unique ; comme pour les autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine, le valsartan risque d'entraîner une élévation de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique ; ceci survient notamment en cas d'association avec les diurétiques,

en cas d'association avec les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium et le lithium,

au cours de l'allaitement.

Grossesse

L'utilisation d'ARA II est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse . L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel .

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de valsartan au cours de l'allaitement, TAREG est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Fertilité

Le valsartan n'a pas d'effet sur la capacité de reproduction du rat mâle ou femelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cette dose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l'homme exprimée en mg/m² (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids du patient de 60 kg).

Symptômes

Le surdosage avec TAREG peut se manifester par une hypotension importante pouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type et de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l'état circulatoire est d'importance primordiale.

En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée et une correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium : seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Sauf s'il existe une hypokaliémie.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium)

Si l'usage d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

+ Potassium (sels)

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Sauf s'il existe une hypokaliémie.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) > 3 g/j.

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un IEC ou un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle : lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par L'IEC ou l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

soit administrer des doses initiales réduites d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.  

Dans l'insuffisance cardiaque congestive : traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC ou l'antagoniste de l'angiotensine II.

Associations à prendre en compte

+ Alphabloquants à visée urologique : afluzosine, doxazosine, prazosine tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Hyperkaliémie

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) est déconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le cas échéant.

Altération de la fonction rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de TAREG chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min. .

Insuffisance hépatique

TAREG doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase .

Déplétion sodée et/ou volumique

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut survenir après l'instauration du traitement par TAREG chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant le début d'un traitement par TAREG, en réduisant par exemple la dose de diurétiques.

Sténose de l'artère rénale

L'innocuité de TAREG n'a pas été établie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère rénale sur rein unique.

L'administration à court terme de TAREG à douze patients présentant une hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale de l'artère rénale n'a pas entraîné de modification significative de l'hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou de l'urée plasmatique. Cependant, d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation de l'urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale. Un suivi de la fonction rénale est donc recommandé chez les patients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de TAREG chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par TAREG car leur système rénine-angiotensine n'est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique ou mitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer le traitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par un antihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté .

Post-infarctus du myocarde récent

L'association de captopril et de valsartan n'a pas montré de bénéfice clinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risque d'événement indésirable par rapport au traitement par chacun de ces traitements individuellement . Par conséquent, l'association de valsartan et d'un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l'instauration du traitement chez les patients en post-infarctus du myocarde. L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonction rénale .

L'utilisation de TAREG chez des patients après un infarctus du myocarde entraîne fréquemment une certaine diminution de la pression artérielle. Cependant, un arrêt du traitement par TAREG en raison d'une hypotension artérielle symptomatique persistante n'est généralement pas nécessaire lorsque les consignes posologiques sont suivies .

Insuffisance cardiaque

L'association de TAREG et d'un IEC peut augmenter le risque d'effets indésirables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de la fonction rénale (incluant insuffisance rénale aiguë). Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, la triple association d'un IEC, d'un bêtabloquant et de TAREG n'a montré aucun bénéfice clinique . Cette association augmente vraisemblablement le risque d'événements indésirables et n'est donc pas recommandée. Une triple association d'un IEC, d'un antagoniste de l'aldostérone et du valsartan n'est pas non plus recommandée. L'utilisation de ces associations ne peut se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

La prudence est requise lors de l'initiation du traitement chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. La surveillance des patients atteints d'insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation de la fonction rénale .

L'utilisation de TAREG chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque induit généralement une certaine diminution de la pression artérielle mais l'arrêt du traitement en raison d'une hypotension symptomatique persistante n'est généralement pas nécessaire à condition de suivre les recommandations posologiques .

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (ex. patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un IEC a été associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Comme le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, on ne peut pas exclure que l'utilisation de TAREG puisse être associée à une détérioration de la fonction rénale.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Antécédent d'angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités par valsartan; certains de ces patients avaient précédemment présenté un angiœdème avec d'autres médicaments dont les IEC. TAREG doit immédiatement être arrêté chez les patients qui développent un angiœdème et ne doit pas être ré-administré .

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'IEC, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie, et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé . Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Population pédiatrique

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min . La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulier dans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant des états cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, TAREG est contre-indiqué chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients atteints de cholestase . L'expérience clinique de l'utilisation de TAREG chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez ces patients.