Résumé des caractéristiques du médicament - NUTROPINAQ

Population pédiatrique :

• Traitement à long terme des enfants présentant un retard de croissance lié à une sécrétion insuffisante d'hormone de croissance endogène.
• Traitement à long terme du retard de croissance associé au syndrome de Turner chez les filles à partir de 2 ans.
• Traitement des enfants prépubères présentant un retard de croissance associé à une insuffisance rénale chronique jusqu'au moment de la transplantation rénale.

Population adulte :Traitement substitutif de l'hormone de croissance endogène chez des adultes ayant un déficit en hormone de croissance acquis pendant l'enfance ou à l'âge adulte. La carence en hormone de croissance doit être confirmée convenablement avant de commencer le traitement.Chez l'adulte présentant un déficit en hormone de croissance, le diagnostic doit être établi en fonction de l'étiologie :

• Début à l'âge adulte : le déficit en hormone de croissance doit résulter d'une affection hypothalamique ou hypophysaire et doit être associé à au moins un autre déficit hormonal dûment diagnostiqué (sauf la prolactine). Le test de déficit en hormone de croissance ne doit pas être effectué avant l'instauration d'un traitement de substitution adéquat des autres déficits hormonaux.
• Début pendant l'enfance : les patients ayant présenté un déficit en hormone de croissance pendant l'enfance doivent être réexaminés afin de confirmer ce déficit à l'âge adulte avant d'entreprendre un traitement de substitution par NutropinAq.

La somatropine stimule la vitesse de croissance et augmente la taille adulte des enfants atteints d'un déficit en hormone de croissance endogène et des enfants atteints d'un retard de croissance dû à un syndrome de Turner ou une IRC. Elle augmente la taille définitive à l'âge adulte. Le traitement par somatropine de l'adulte souffrant d'un déficit en hormone de croissance diminue la masse grasse, augmente la masse maigre ainsi que la densité minérale osseuse de la colonne vertébrale. Chez ces patients, le traitement par somatropine normalise la concentration sérique des taux d'IGF-1.

Effets pharmacodynamiques :Des tests précliniques et cliniques in vitro et in vivo ont montré que, sur le plan thérapeutique, la somatropine était équivalente à l'hormone de croissance humaine d'origine hypophysaire.Les effets induits par l'hormone de croissance humaine comprennent :

• Croissance des tissus :
  • Croissance du squelette : l'hormone de croissance et son médiateur, l'IGF-1, stimulent la croissance du squelette chez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance en agissant sur les cartilages de conjugaison des épiphyses des os longs. Cela aboutit à une augmentation quantifiable de la longueur des os jusqu'à la soudure des cartilages de conjugaison à la fin de la puberté.
  • Croissance des cellules : le traitement par somatropine induit une augmentation à la fois du nombre et de la taille des cellules des muscles du squelette.
  • Croissance des organes : l'hormone de croissance accroît la taille des organes internes, y compris des reins, et augmente le nombre de globules rouges.
• Métabolisme protéique : une croissance linéaire est favorisée en partie par la synthèse de protéines stimulée par l'hormone de croissance. Ceci est mis en évidence par la rétention d'azote, comme en témoigne la diminution de l'excrétion urinaire d'azote et du taux sanguin d'urée lors du traitement par hormone de croissance.
• Métabolisme glucidique : les patients dont la sécrétion d'hormone de croissance est insuffisante peuvent parfois présenter une hypoglycémie qui est corrigée par le traitement par somatropine. Le traitement par l'hormone de croissance est susceptible de réduire la sensibilité à l'insuline et de diminuer la tolérance au glucose.
• Métabolisme des sels minéraux : La somatropine induit une rétention de sodium, de potassium et de phosphore. Après traitement par NutropinAq, chez les patients présentant un déficit en hormone de croissance, la concentration sérique du phosphore inorganique augmente, en raison des activités métaboliques liées à la croissance osseuse et de l'augmentation de la réabsorption tubulaire par le rein.La somatropine ne modifie pas de manière significative le taux sérique de calcium. Les adultes souffrant d'un déficit en hormone de croissance ont une densité minérale osseuse réduite et, lorsque ce déficit a débuté pendant l'enfance, NutropinAq accroît la densité minérale osseuse de la colonne vertébrale de manière dose-dépendante.
• Métabolisme du tissu conjonctif : la somatropine stimule la synthèse de sulfates de chondroïtine et celle du collagène, de même que l'excrétion urinaire de l'hydroxyproline.
• Composition corporelle : chez les adultes ayant un déficit en hormone de croissance et traités quotidiennement par somatropine à raison de 0,014 mg/kg de poids corporel, on constate une réduction de la masse grasse et une augmentation de la masse maigre. Quand ces modifications sont associées à l'augmentation de la masse totale en eau et à celle de la masse osseuse, l'effet global du traitement par somatropine est une modification de la composition du corps, cet effet se maintenant quand le traitement est poursuivi.

Introduction :Les propriétés pharmacocinétiques de NutropinAq ont été étudiées chez des adultes sains de sexe masculin.

Propriétés générales : Absorption :La biodisponibilité absolue de l'hormone de croissance humaine recombinante après administration par voie sous-cutanée est d'environ 80 %.Distribution : Des études sur la somatropine pratiquées sur l'animal ont révélé que l'hormone de croissance se retrouvait surtout dans des organes fortement vascularisés, en particulier le foie et les reins. Le volume de distribution de la somatropine à l'état d'équilibre chez l'adulte en bonne santé est d'environ 50 ml/kg de poids corporel, ce qui correspond approximativement au volume sérique.Biotransformation :Le foie aussi bien que les reins sont des organes importants pour le catabolisme des protéines et donc pour l'hormone de croissance. Les études pratiquées sur l'animal suggèrent que les reins sont les principaux organes d'élimination. L'hormone de croissance est filtrée au niveau des glomérules puis réabsorbée dans les tubules voisins. Elle est ensuite clivée dans les cellules rénales en acides aminés qui repartent dans la circulation systémique.Élimination : Après l'administration d'un bolus par voie sous-cutanée, la demi-vie finale moyenne t ½ de la somatropine est d'environ 2,3 heures. Après administration d'un bolus intraveineux de somatropine, la demi-vie finale moyenne t ½ ß ou t ½ γ est d'environ 20 minutes, la clairance moyenne se situe entre 116 et 174 ml/h/kg.Les données disponibles dans la littérature suggèrent que l'élimination de la somatropine est semblable chez l'adulte et chez l'enfant.

Populations particulières :Les informations relatives à la pharmacocinétique de la somatropine chez les sujets âgés, la population pédiatrique, les différentes races, en fonction du genre et chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sont incomplètes.Population pédiatrique :La littérature disponible suggère que l'élimination de la somatropine est similaire chez les adultes et les enfants.Sujets âgés : Les données limitées publiées suggèrent que la clairance plasmique et la concentration plasmique à l'état stable de la somatropine pourraient ne pas différer entre les patients pédiatriques et seniors.Origine ethnique :Les valeurs rapportées de demi-vie pour la GH endogène chez des adultes normaux de couleur noire ne sont pas différentes de celles observées chez des adultes normaux de couleur blanche. Aucune donnée concernant les autres origines ethniques n'est disponible.Déficit en hormone de croissance :La clairance et la demi-vie finale moyenne t½ de la somatropine chez les adultes et les enfants souffrant d'un déficit en hormone de croissance sont semblables à celles observées chez le sujet sain.Insuffisance rénale :Les enfants et adultes souffrant d'une insuffisance rénale chronique et d'une insuffisance rénale terminale ont tendance à avoir une clairance inférieure à celle des sujets sains. La production d'hormone de croissance endogène est également susceptible d'augmenter chez certaines personnes présentant une insuffisance rénale en phase terminale. Néanmoins, aux doses recommandées, aucune accumulation de somatropine n'a été observée chez les enfants avec une insuffisance rénale chronique ou terminale.Syndrome de Turner :Un petit nombre de données publiées concernant l'administration exogène de somatropine suggèrent que les demi-vies d'élimination et d'absorption et le temps de concentration maximum (Tmax) chez les patientes présentant un syndrome de Turner sont semblables à ceux observés à la fois chez les populations normales et chez les enfants ayant un déficit en hormone de croissance.Insuffisance hépatique :Chez les patients souffrant d'un dysfonctionnement hépatique sévère, on a observé une réduction de la clairance de la somatropine. Les conséquences cliniques de ce phénomène sont inconnues.Genre :Aucune étude de pharmacocinétique par genre n'a été effectuée avec NutropinAq. Selon les données disponibles de la littérature, les propriétés pharmacocinétiques de la somatropine sont similaires chez les hommes et les femmes.

Jusqu'à 10 % des patients peuvent voir apparaître rougeurs et démangeaisons au site d'injection, particulièrement en cas d'administration par voie sous-cutanée.

Une rétention hydrique est un effet attendu chez les patients adultes recevant un traitement substitutif par hormone de croissance. Œdème, gonflement articulaire, arthralgie, myalgie et paresthésie peuvent être des manifestations cliniques de rétention hydrique. Cependant, ces symptômes ou signes cliniques sont généralement transitoires et dose-dépendants.

Les patients adultes atteints d'un déficit en hormone de croissance, diagnostiqué dès l'enfance, ont rapporté des effets indésirables moins fréquemment que ceux présentant un déficit en hormone de croissance acquis à l'âge adulte.

Certains patients développent des anticorps anti-somatropine; l'importance clinique de ces anticorps est inconnue, bien qu'à ce jour ces anticorps aient une capacité de liaison réduite et n'aient pas été associés à une diminution de la croissance, excepté chez les patients atteints de délétion génétique. Dans de très rares cas, lorsque la petite taille est due à une délétion du gène de l'hormone de croissance, le traitement par hormone de croissance peut induire le développement d'anticorps limitant la croissance.

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patients atteints de déficit en hormone de croissance, parmi lesquels certains avaient été traités par de la somatropine. Toutefois, une incidence accrue de la leucémie chez les personnes traitées par hormone de croissance sans facteurs prédisposants n'a pas été démontrée.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant de gravité.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

La somatropine ne doit pas être utilisée pour stimuler la croissance chez les enfants dont les épiphyses sont soudées.

Tout signe témoin de tumeurs malignes actives. En présence d'une néoplasie intracrânienne, son inactivité doit être avérée et tout traitement anti-tumoral doit être terminé avant d'instaurer le traitement. Les patients présentant un état critique aigu, souffrant de complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, un polytraumatisme accidentel, une insuffisance respiratoire aiguë ou à des situations similaires ne doivent pas être traités par somatropine.

Chez les enfants souffrant d'insuffisance rénale chronique, le traitement par somatropine devra être interrompu pendant la transplantation rénale.

Grossesse :Il n'existe pas de données, ou il existe des données limitées, sur l'utilisation de la somatropine chez la femme enceinte. Par conséquent, le risque chez l'Homme n'est pas connu.

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction .

La somatropine n'est pas recommandée au cours de la grossesse et doit être interrompue en cas de grossesse. Pendant la grossesse, la somatropine maternelle est largement remplacée par l'hormone de croissance placentaire.

Allaitement :On ne sait pas si la somatropine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune donnée chez l'animal n'est disponible.

Pendant le traitement par NutropinAq, l'allaitement doit être envisagé avec prudence.

Fertilité :L'effet de NutropinAq sur la fertilité n'a pas été évalué lors d'études conventionnelles sur la fertilité animale ou d'essais cliniques.

Symptômes :Des surdosages aigus sont susceptibles d'induire une hyperglycémie. Un surdosage à long terme est susceptible d'induire des signes et des symptômes de gigantisme et/ou d'acromégalie qui correspondent aux effets connus d'un excès en hormone de croissance.

Prise en charge :Le traitement est symptomatique. Il n'existe pas d'antidote en cas de surdosage de somatropine. Il est recommandé de surveiller la fonction thyroïdienne après un surdosage.

L'administration concomitante de glucocorticoïdes inhibe les effets de la somatropine sur la croissance.

Chez les patients atteints d'un déficit en hormone corticotrope (ACTH), la posologie du traitement substitutif par glucocorticoïdes doit être soigneusement adaptée afin d'éviter tout effet inhibiteur sur l'hormone de croissance.

Des données issues d'une étude d'interaction réalisée chez des adultes atteints de déficit en hormone de croissance suggèrent que l'administration de somatropine peut augmenter la clairance de substances connues pour être métabolisées par les isoenzymes du cytochrome P450. La clairance des substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4 (ex.: stéroïdes sexuels, corticostéroïdes, anticonvulsivants et cyclosporine) peut être particulièrement augmentée, ce qui se traduit par une diminution des niveaux de concentration plasmatique de ces substances. Les conséquences cliniques de cet effet ne sont pas connues.