Résumé des caractéristiques du médicament - NORDITROPINE SIMPLEXX

Enfants :

Retard de croissance lié à un déficit somatotrope.

Retard de croissance chez les filles présentant une dysgénésie gonadique (Syndrome de Turner).

Retard de croissance chez les enfants prépubères dû à une insuffisance rénale chronique.

Retard de croissance (taille actuelle < -2,5 DS et taille parentale ajustée < -1 DS) chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel (PTAG) avec un poids et/ou une taille de naissance inférieure à -2 DS, n'ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de la dernière année) à l'âge de 4 ans ou plus.

Adultes :

Déficit somatotrope acquis dans l'enfance :

Une fois leur croissance achevée, la capacité sécrétoire en hormone de croissance devra être réévaluée chez les patients ayant un déficit somatotrope acquis dans l'enfance. Aucun test n'est requis chez les patients ayant plus de trois déficits hormonaux hypophysaires, chez les patients ayant un déficit somatotrope sévère dû à une cause génétique définie, dû à des anomalies structurales hypothalamo-hypophysaires, dû à des tumeurs du système nerveux central ou dû à une irradiation intra-crânienne à forte dose, ou chez les patients ayant un déficit somatotrope secondaire à une pathologie ou une atteinte hypothalamo-hypophysaire, si le dosage d'IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) est < -2 DS au moins quatre semaines après l'arrêt du traitement par hormone de croissance.

Chez tous les autres patients, un dosage d'IGF-I et un test dynamique de stimulation à l'hormone de croissance sont exigés.

Déficit somatotrope acquis à l'âge adulte :

Déficit somatotrope important dans le cadre d'une pathologie hypothalamo-hypophysaire connue, d'une irradiation intra-crânienne ou d'une lésion cérébrale traumatique. Le déficit somatotrope devra être associé à un autre axe déficitaire, autre que la prolactine. Le déficit somatotrope devra être mis en évidence lors d'une épreuve dynamique après instauration d'une substitution hormonale adéquate de tout autre déficit hormonal.

Chez l'adulte, l'hypoglycémie insulinique est l'épreuve dynamique de choix. Lorsque l'hypoglycémie insulinique est contre-indiquée, des tests dynamiques alternatifs doivent être utilisés. La combinaison arginine-GHRH est recommandée. Le test à l'arginine ou au glucagon peut aussi être envisagé ; cependant, la valeur diagnostique de ces tests est moins bien établie que celle du test de l'hypoglycémie insulinique.

Le traitement d'un déficit en hormone de croissance entraîne une normalisation de la composition corporelle avec une augmentation de la masse maigre et une diminution de la masse grasse.

Les actions de la somatropine s'exercent en majorité par le biais de l'IGF-I (Insulin-like Growth Factor I) qui est produit dans tous les tissus de l'organisme, mais essentiellement par le foie. L'IGF-I se fixe à plus de 90% aux protéines liantes (IGFBP), la principale d'entre elles étant l'IGFBP-3.

Cette hormone a un effet lipolytique et évite une déperdition protéique, en particulier lors d'un stress.

La somatropine favorise également le renouvellement osseux objectivé par une augmentation des taux plasmatiques des marqueurs biochimiques osseux. Chez l'adulte la masse osseuse diminue légèrement pendant les premiers mois de traitement à cause d'une résorption osseuse plus importante, cependant la masse osseuse augmente au cours d'un traitement au long cours.

Après perfusion intraveineuse de Norditropine (33 ng/kg/min pendant 3 heures) chez neuf patients présentant un déficit en hormone de croissance, les résultats ont été les suivants : demi-vie sérique de 21,1 ± 1,7 min, clairance métabolique de 2,33 ± 0,58 ml/kg/min et volume de distribution de 67,6 ± 14,6 ml/kg.

L'injection sous-cutanée de 2,5 mg/m² de Norditropine SimpleXx à 31 sujets sains (la somatropine endogène étant inhibée par perfusion continue de somatostatine) a donné les résultats suivants : concentration maximale d'hormone de croissance (42 à 46 ng/ml) après environ 4 heures. Puis le taux d'hormone de croissance a diminué avec une demi-vie d'environ 2,6 heures.

De plus, il a été démontré après injection sous-cutanée chez des sujets sains que les différentes concentrations de Norditropine SimpleXx étaient bioéquivalentes entre elles et avec la Norditropine préalablement utilisée.

Le déficit en hormone de croissance est caractérisé par un déficit du volume extracellulaire. Lorsqu'un traitement par la somatropine est initié, ce déficit est rectifié. Une rétention hydrique avec des œdèmes périphériques peut survenir plus particulièrement chez les adultes. Le syndrome du canal carpien est peu fréquent, mais peut apparaître chez les adultes. Ces symptômes sont normalement transitoires, sont dose-dépendants et peuvent nécessiter une diminution temporaire de la dose.

Des arthralgies modérées, des douleurs musculaires et des paresthésies peuvent également survenir mais en général ces symptômes sont autolimitants.

Les effets secondaires chez les enfants sont peu fréquents ou rares.

Selon les expériences sur les essais cliniques :

Chez les enfants présentant un syndrome de Turner, une augmentation de la croissance des mains et des pieds a été rapportée pendant le traitement par la somatropine.

Chez des patientes présentant un syndrome de Turner et traitées par de fortes doses de Norditropine, un essai clinique randomisé, en ouvert a rapporté une tendance à l'augmentation de l'incidence des otites moyennes. Cependant, l'augmentation des infections de l'oreille n'a pas conduit à une augmentation des opérations de l'oreille/insertions de tube de drainage tympanique par rapport au groupe ayant la plus faible dose dans l'essai.

Expérience après mise sur le marché :

En complément des effets indésirables mentionnés ci-dessus, ceux présentés ci-dessous ont été spontanément rapportés et sont globalement considérés comme potentiellement liés au traitement par Norditropine. La fréquence de ces effets indésirables ne peut être estimée sur la base des données disponibles :

Tumeurs bénignes et malignes (y compris kystes et polypes) : certains cas de leucémies ont été rapportés chez un faible nombre de patients présentant un déficit en hormone de croissance .

Affections du système immunitaire : hypersensibilité . Formation d'anticorps dirigés contre la somatropine. Le taux de ces anticorps et leur capacité de liaison ont été très faibles et n'ont pas eu de retentissement sur la croissance après l'administration de Norditropine.

Affections endocriniennes : hypothyroïdie. Diminution des taux sériques de thyroxine .

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperglycémie .

Affections du système nerveux : hypertension intracrânienne bénigne .

Affections musculo-squelettiques et systémiques : épiphysiolyse de la tête fémorale. L'épiphysiolyse de la tête fémorale surviendrait plus fréquemment chez les patients présentant des troubles endocriniens. Maladie de Legg-Calvé-Perthes. La maladie de Legg-Calvé-Perthes surviendrait plus fréquemment chez les patients de petite taille.

Investigations : augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang.

La somatropine ne doit pas être utilisée s'il existe le moindre élément en faveur d'une activité tumorale. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et tout traitement anti-tumoral doit être terminé avant de commencer le traitement par hormone de croissance. Le traitement devra être interrompu en cas d'élément signifiant une croissance tumorale.

La somatropine ne devra pas être utilisée pour améliorer la croissance staturale chez des enfants dont les épiphyses sont soudées.

Les patients présentant un état critique aigu souffrant de complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, un polytraumatisme accidentel, une insuffisance respiratoire aiguë ou à une situation similaire ne devront pas être traités par la somatropine .

Chez les enfants présentant une insuffisance rénale chronique, le traitement par Norditropine SimpleXx devra être suspendu en cas de transplantation rénale.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour juger de l'effet sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal. Il n'existe pas de données cliniques chez la femme enceinte.

Par conséquent, les produits contenant de la somatropine ne sont pas recommandés pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive.

Allaitement

Aucune étude clinique n'a été réalisée avec les produits contenant de la somatropine chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la somatropine est excrétée dans le lait maternel humain. En conséquence, une attention particulière devra être exercée lorsque des médicaments contenant de la somatropine sont administrés chez les femmes qui allaitent.

Fertilité

Les études sur la fertilité n'ont pas été réalisées avec Norditropine.

Un surdosage aigu peut entraîner initialement une hypoglycémie, suivie d'une hyperglycémie.

L'hypoglycémie a été mise en évidence par un examen sanguin mais sans signes cliniques.

Un surdosage à long terme pourrait entraîner des signes et des symptômes correspondant aux effets connus d'un excès en hormone de croissance humaine.

Un traitement concomitant par des glucocorticoïdes inhibe les effets stimulants de la croissance de Norditropine SimpleXx. Le traitement substitutif par glucocorticoïdes des patients présentant un déficit en ACTH doit être ajusté avec précaution afin d'éviter tout effet inhibiteur sur la croissance.

L'hormone de croissance diminue la conversion de la cortisone en cortisol et peut mettre en évidence une insuffisance surrénale centrale non encore diagnostiquée ou rendre inefficaces de faibles doses des glucocorticoïdes .

Chez les femmes sous traitement œstrogénique substitutif par voie orale, une dose plus élevée d'hormone de croissance peut être nécessaire pour atteindre l'objectif du traitement .

Selon les résultats d'une étude d'interaction réalisée chez des adultes présentant un déficit en hormone de croissance, l'administration de la somatropine peut augmenter la clairance des composés connus pour être métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. En particulier, la clairance des composés métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (par exemple : hormones sexuelles stéroïdes, corticostéroïdes, anticonvulsivants et ciclosporine) peut être augmentée, entraînant une diminution des taux plasmatiques de ces composés. La conséquence clinique est inconnue.

L'effet de la somatropine sur la taille définitive peut aussi être influencé par un traitement simultané avec d'autres hormones, comme les gonadotrophines, les stéroïdes anabolisants, les estrogènes et les hormones thyroïdiennes.

Chez les patients traités par de l'insuline, un ajustement de la dose d'insuline pourra être nécessaire après l'initiation du traitement par la somatropine .

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Les enfants traités par la somatropine devront être suivis régulièrement par un médecin spécialisé dans la croissance. Le traitement par la somatropine devra toujours être instauré par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'insuffisance en hormone de croissance. Ceci est également valable pour le suivi des cas de syndrome de Turner, d'insuffisance rénale chronique, et du retard de croissance chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel. Les données sur la taille adulte définitive après traitement par Norditropine ne sont pas disponibles pour les enfants présentant une insuffisance rénale chronique.

La dose journalière maximale recommandée ne devra pas être dépassée .

La stimulation de la croissance staturale chez les enfants ne peut se faire qu'avant la soudure des épiphyses.

Enfants

Traitement du déficit en hormone de croissance chez les patients présentant un syndrome de Prader-Willi

Des cas de mort subite ont été rapportés après l'initiation du traitement par la somatropine chez des patients présentant un syndrome de Prader-Willi, et qui présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : obésité sévère, antécédents d'obstruction des voies aériennes supérieures ou d'apnée du sommeil, ou d'infection respiratoire non spécifiée.

Retard de croissance chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel

Chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, les autres raisons médicales ou traitements pouvant expliquer un retard de croissance devront être exclus avant de commencer le traitement.

L'expérience en ce qui concerne l'initiation du traitement à proximité du démarrage pubertaire chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel est limitée. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'initier le traitement à proximité du démarrage pubertaire.

L'expérience chez les patients présentant un syndrome de Silver-Russell est limitée.

Syndrome de Turner

Il est recommandé de surveiller la croissance des mains et des pieds chez les patientes présentant un syndrome de Turner et traitées par la somatropine. Si une augmentation de la croissance des mains et des pieds est observée, une diminution de la dose vers la limite inférieure de l'intervalle de doses devra être envisagée.

Les filles présentant un syndrome de Turner présentent généralement un risque accru de développer des otites moyennes, c'est pourquoi un examen otologique est recommandé au moins une fois par an.

Insuffisance rénale chronique

La posologie chez les enfants présentant une insuffisance rénale chronique est individuelle et doit être adaptée en fonction de la réponse individuelle au traitement . Le retard de croissance lié à l'insuffisance rénale devra être clairement établi avant traitement par la somatropine par le suivi de la croissance sous un traitement conservateur optimal de l'insuffisance rénale pendant un an. Le traitement de l'insuffisance rénale devra être maintenu et, si besoin, associé à la dialyse pendant la durée du traitement par la somatropine.

Les patients ayant une insuffisance rénale chronique développent habituellement une dégradation progressive de la fonction rénale liée à l'évolution naturelle de la maladie. Par prudence, lors du traitement par la somatropine, la fonction rénale devra être surveillée pour dépister une dégradation excessive ou une augmentation de la filtration glomérulaire (qui pourrait impliquer une hyperfiltration).

Scoliose

Une scoliose peut se développer chez les enfants au cours d'une croissance rapide. Les signes de scoliose devront être surveillés au cours du traitement. Néanmoins, il n'a pas été démontré que le traitement par la somatropine augmentait l'incidence ou la sévérité de scolioses.

Glycémie et insulinémie

Chez les enfants présentant un syndrome de Turner et chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer l'insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitement puis annuellement. Chez les patients ayant un risque accru de diabète (par exemple : antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino-résistance sévère, acanthosis nigricans), un test d'hyperglycémie provoqué par voie orale devra être réalisé. Si un diabète clinique apparaît, la somatropine ne devra pas être administrée.

La somatropine ayant une influence sur le métabolisme glucidique, les patients devront être surveillés afin de détecter une éventuelle intolérance au glucose.

IGF-I

Chez les enfants présentant un syndrome de Turner et chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer le taux d'IGF-I avant d'instaurer le traitement et par la suite de le mesurer deux fois par an. Si, sur des mesures répétées,les taux d'IGF-I sont supérieurs à +2 DS par rapport aux normes pour l'âge et le stade pubertaire, la dose devra être diminuée afin d'obtenir un taux d'IGF-1 dans les limites de la normale.

Une partie du gain de taille chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel traités par la somatropine pourrait disparaître si le traitement est arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte.

Adultes

Déficit en hormone de croissance chez l'adulte

Le déficit en hormone de croissance chez l'adulte est une maladie chronique qui doit être traitée comme telle. Cependant, dans le déficit en hormone de croissance chez l'adulte, les données chez les patients âgés de plus de 60 ans et chez les patients traités depuis plus de cinq ans sont encore limitées.

Population générale

Tumeurs

Il n'y a aucune preuve en faveur d'une augmentation du risque de nouveaux cancers primitifs chez les enfants ou les adultes traités par la somatropine.

Chez les patients en rémission complète de maladie tumorale bénigne ou maligne, le traitement par la somatropine n'a pas été associé à une augmentation du taux de récidive.

Une légère augmentation globale de tumeurs secondaires a été observée chez les patients traités par hormone de croissance et ayant eu un cancer pendant l'enfance, les tumeurs intracrâniennes étant les plus fréquentes. Le facteur de risque principal pour une tumeur secondaire semble être un traitement préalable par radiothérapie.

Les patients qui ont eu une rémission complète d'une maladie tumorale maligne devront être suivis attentivement après le début de leur traitement par la somatropine afin de détecter une éventuelle récidive du processus tumoral.

Leucémies

Certains cas de leucémies ont été rapportés chez un petit nombre de patients présentant un déficit en hormone de croissance, dont certains avaient été traités par la somatropine. Cependant, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de l'incidence des leucémies chez les sujets recevant de la somatropine et ne présentant pas de facteurs de prédisposition.

Hypertension intracrânienne bénigne

En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées et/ou vomissements, il est recommandé d'effectuer un fond d'oeil à la recherche d'un oedème papillaire. En cas d'oedème papillaire confirmé, il faudra envisager un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne et le traitement par la somatropine devra être interrompu si nécessaire.

A l'heure actuelle, il n'y a pas suffisamment de données pour orienter la décision thérapeutique chez les patients ayant une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par la somatropine est ré-instauré, une surveillance attentive afin de rechercher l'apparition de signes d'hypertension intracrânienne est nécessaire.

En cas de déficit somatotrope secondaire à une lésion intracrânienne, les patients devront être examinés fréquemment afin de détecter une éventuelle progression ou récidive d'un processus malin sous-jacent.

Fonction thyroïdienne

La somatropine augmente la conversion extra-thyroïdienne de T4 en T3 et peut ainsi révéler une hypothyroïdie débutante. C'est pourquoi la surveillance de la fonction thyroïdienne devra être effectuée chez tous les patients. Chez les patients présentant un hypopituitarisme, le traitement standard substitutif doit être étroitement suivi lors de l'administration du traitement par la somatropine.

Chez les patients présentant une maladie hypophysaire évolutive, une hypothyroïdie peut se développer.

Les patientes présentant un syndrome de Turner présentent un risque accru de développement d'hypothyroïdie primaire lié à des anticorps anti-thyroïdiens. Sachant que l'hypothyroïdie interfère avec la réponse au traitement par la somatropine, les patients devront faire contrôler régulièrement leur fonction thyroïdienne et devront recevoir des hormones thyroïdiennes en traitement de substitution si nécessaire.

Sensibilité à l'insuline

La somatropine pouvant diminuer la sensibilité à l'insuline, une intolérance au glucose devra être recherchée chez les patients traités . Chez les patients diabétiques, un ajustement de la dose d'insuline peut s'avérer nécessaire après initiation d'un traitement à base de somatropine. Les patients présentant un diabète ou une intolérance au glucose devront être étroitement surveillés pendant le traitement par la somatropine.

Anticorps

Comme avec tous les produits contenant de la somatropine, un faible pourcentage de patients peut développer des anticorps anti-somatropine. Le potentiel de liaison de ces anticorps est faible et il n'y a pas d'effet sur la croissance. La recherche d'anticorps anti-somatropine devra être réalisée chez tous les patients ne répondant pas au traitement.

Insuffisance surrénalienne aiguë

L'initiation du traitement par la somatropine peut entraîner une inhibition de la 11βHSD-1 et réduire les concentrations sériques de cortisol. Chez les patients traités par la somatropine, une insuffisance surrénale centrale (secondaire) non diagnostiquée auparavant peut être découverte et un traitement substitutif par glucocorticoïde peut être nécessaire. De plus, les patients traités par glucocorticoïde pour une insuffisance surrénalienne préalablement diagnostiquée peuvent nécessiter une augmentation de leurs doses d'entretien ou de stress, après le début du traitement par la somatropine .

Utilisation avec un traitement œstrogénique oral

Si une femme traitée par somatropine débute un traitement œstrogénique par voie orale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de somatropine pour maintenir les taux sériques d'IGF-1 dans l'intervalle normal pour l'âge. Inversement, si une femme sous somatropine interrompt un traitement œstrogénique oral, il se peut que la dose de somatropine doive être réduite pour éviter un excès d'hormone de croissance et / ou des effets indésirables .

Expérience issue des essais cliniques

Deux essais cliniques contrôlés versus placebo menés chez des patients hospitalisés en unités de soins intensifs ont démontré une augmentation de la mortalité chez les patients présentant un état critique aigu dû à des complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou à une intervention chirurgicale abdominale, à un polytraumatisme accidentel ou à une insuffisance respiratoire aiguë, et qui ont été traités par de fortes doses de somatropine (5,3 à 8 mg/jour). La sécurité relative à la poursuite du traitement par la somatropine chez les patients recevant des doses substitutives dans les indications validées et qui développent un état critique aigu n'a pas été établie. Par conséquent, le bénéfice potentiel de la poursuite du traitement par la somatropine chez les patients en état critique aigu devra être évalué au regard de ce risque potentiel.

Un essai clinique randomisé, en ouvert, mené chez des patients présentant un syndrome de Turner (dose de 0,045 à 0,090 mg/kg/jour) a montré une tendance de risque dose-dépendant d'otites externes et d'otites moyennes. L'augmentation des infections de l'oreille n'a pas conduit à une augmentation des opérations de l'oreille/insertions de tube de drainage tympanique par rapport au groupe ayant la plus faible dose dans l'essai.