Résumé des caractéristiques du médicament - OCTAGAM

Indication	Posologie	Rythme des injections
Traitement de substitution des déficits immunitaires primitifs	Dose de charge : 0,4 - 0,8 g/kg Dose d'entretien : 0,2 - 0,8 g/kg	toutes les 3 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 5 à 6 g/l
Traitement de substitution des déficits immunitaires secondaires SIDA congénital Hypogammanoglobulinémie (<4g/l) consécutive à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques	0,2 - 0,4 g/kg 0,2 - 0,4 g/kg 0,2-0,4 g/kg	toutes les 3 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 5 à 6 g/l toutes les 3 à 4 semaines toutes les 3 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG supérieur à 5 g/l
Effet immunomodulateur : Thrombocytopénie immune primaire	0,8 - 1 g/kg ou 0,4 g/kg/jour	au jour J1, éventuellement renouvelé une fois au jour J3 pendant 2 à 5 jours
Syndrome de Guillain-Barré	0,4 g/kg/jour	pendant 5 jours
Maladie de Kawasaki	1,6 - 2 g/kg ou	en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours en association avec l'acide acétylsalicylique
	2 g/kg	en une dose en association avec l'acide acétylsalicylique
Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC)	Dose initiale 2 g/kg	en plusieurs doses réparties sur 5 jours consécutifs maximum, toutes les 4 semaines.
	Dose d'entretien	la posologie et les intervalles d'administration devront être adaptés au cas par cas, en fonction de l'évolution de la pathologie.

Traitement de substitution chez les adultes, les enfants et les adolescents (0 - 18 ans) dans :

Déficits immunitaires primitifs avec altération de la production d'anticorps ,

Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique pour qui un traitement antibiotique prophylactique a échoué,

Hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de myélome multiple en phase de plateau résistant à une immunisation pneumococcique,

Hypogammaglobulinémie consécutive à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT),

Infections bactériennes récurrentes chez les patients atteints de SIDA congénital.

Effet immunomodulateur chez les adultes, les enfants et les adolescents (0 - 18 ans) dans :

Thrombocytopénie immune primaire (TIP) chez les patients présentant un haut risque hémorragique, ou préalablement à une intervention chirurgicale pour normaliser le taux de plaquettes,

Syndrome de Guillain-Barré,

Maladie de Kawasaki.

Polyradiculoneuropathies inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC). Les données cliniques disponibles sur l'utilisation des immunoglobulines intraveineuses chez les enfants atteints de PIDC sont limitées.

Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement de substitution, qui n'est pas encore entièrement élucidé, implique un effet immunomodulateur.

Absorption

Après administration intraveineuse, les immunoglobulines humaines normales sont entièrement et immédiatement disponibles dans le sang du patient.

Distribution

Elles se répartissent relativement rapidement entre le plasma et le compartiment extravasculaire. L'équilibre entre les compartiments intra et extravasculaires est atteint après environ 3 à 5 jours.

Biotransformation

Le temps de demi-vie moyen des immunoglobulines humaines normales tel que mesuré chez les patients immunodéficients est d'environ 26 à 41 jours. Cette demi-vie peut varier d'un patient à l'autre, et plus particulièrement dans les cas de déficit immunitaire primitif. Pour OCTAGAM 100 mg/ml, aucune donnée formelle de pharmacocinétique chez des patients immunodéficients n'a été obtenue.

Élimination

L'IgG et les complexes IgG sont dégradés par les cellules du système réticulo-endothélial.

Population pédiatrique

Aucune étude portant spécifiquement sur la population pédiatrique n'a été menée avec OCTAGAM 100 mg/ml.

En revanche, une étude de phase III prospective, ouverte a été réalisée avec OCTAGAM 50 mg/ml sur 17 patients enfants/adolescents (âge moyen 14,0 ans, intervalle 10,5 à 16,8 ans) atteints de désordres immunitaires primaires. Les patients ont été traités pendant 6 mois.

Sur la période de traitement, la C_max moyenne à l'équilibre était de 11,1 ± 1,9 g/l; le taux résiduel moyen était de 6,2 ± 1,8 g/l. La demi-vie terminale de l'IgG totale était de 36 ± 11 jours, avec une moyenne de 34 jours. Le volume de distribution de l'IgG totale était de 3,7 ± 1,4 l et la clairance corporelle totale était de 0,07 ± 0,02 l/jour.

Les effets secondaires liés à l'administration d'IgIV sont plus fréquents chez les malades atteints de déficits immunitaires primitifs.

Comme avec les autres IgIV, des réactions de type frissons-hyperthermie parfois accompagnées de céphalées, nausées, vomissements, manifestations allergiques, élévation ou chute de la pression artérielle, arthralgies et lombalgies modérées peuvent survenir occasionnellement.

Le risque de réaction anaphylactique est plus élevé en cas de perfusion intraveineuse rapide chez des patients agammaglobulinémiques avec déficit en IgA ou hypogammaglobulinémiques qui n'ont jamais reçu d'immunoglobulines ou dont le dernier traitement par IgIV remonte à plus de 8 semaines. Un débit rapide pourrait même être responsable d'accidents thrombotiques artériels et veineux, plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.

De rares cas d'hypotension et de chocs anaphylactiques ont été rapportés, même chez des patients n'ayant pas présenté de réactions d'hypersensibilité lors d'injections antérieures.

De rares cas de poussées hypertensives isolées ont été rapportés chez les patients recevant des IgIV.

De très rares cas de douleurs transitoires des membres inférieurs ont été observés.

Comme avec les autres IgIV, de rares cas de réactions cutanées (y compris de lupus érythémateux cutané - fréquence indéterminée) surtout eczématiformes, régressives, de rares cas d'anémie hémolytique et/ou hémolyse régressive et des cas d'élévation de la créatininémie et/ou d'insuffisance rénale aiguë et de très rares cas d'augmentation transitoire des transaminases ont été rapportés.

Des cas de réaction méningée aseptique, particulièrement chez les patients présentant un purpura thrombopénique idiopathique, ont été rapportés avec les IgIV. Cette atteinte méningée est réversible en quelques jours après l'arrêt du traitement.

Des rares cas de thrombose ont été rapportés avec les IgIV en majorité chez les sujets âgés ainsi que chez les patients présentant des risques d'ischémie cérébrale ou cardiaque, une surcharge pondérale ou atteints d'hypovolémie sévère.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, en particulier chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA ;

hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.

Grossesse

Aucune étude clinique contrôlée n'a permis d'établir la sécurité de l'administration de ce médicament au cours de la grossesse, c'est pourquoi son éventuelle administration chez la femme enceinte ou au cours de l'allaitement doit être faite avec prudence. Le passage des immunoglobulines à travers le placenta, en particulier lors du troisième trimestre de grossesse a été démontré. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suppose qu'il n'existe pas d'effet nocif sur le déroulement de la grossesse ou sur le développement du fœtus et du nouveau-né.

Allaitement

Il existe un passage des immunoglobulines dans le lait maternel, ce qui peut contribuer à la protection du nouveau-né contre les agents pathogènes qui possèdent une porte d'entrée muqueuse.

Fertilité

L'expérience clinique avec les immunoglobulines ne suggère aucun effet nocif sur la fertilité.

Bien qu'aucun surdosage n'ait été rapporté avec OCTAGAM, la survenue de certains effets secondaires dose-dépendants pourrait être favorisée : méningite aseptique, insuffisance rénale, hyperviscosité sanguine.

Afin d'éviter les pertes de produit par fixation sur la tubulure, il est possible de la rincer à la fin de la perfusion avec une solution saline à 0,9% ou avec une solution de dextrose à 5%.

Vaccins vivants atténués

L'administration d'immunoglobulines peut réduire l'efficacité des vaccins vivants atténués tels que le vaccin contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle pendant une durée d'au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois. Il faut respecter un intervalle de 3 mois entre l'administration de ce produit et la vaccination par des vaccins vivants atténués. Pour la rougeole, l'efficacité du vaccin peut être réduite pendant un an. Pour cette raison, les patients se faisant vacciner contre la rougeole doivent au préalable faire vérifier leur taux d'anticorps.

Mesure de la glycémie

Certaines méthodes de mesure de la glycémie (par exemple celles basées sur les méthodes de la glucose-déshydrogénase pyrroloquinoline quinone (GDH-PQQ) ou de la glucose-dye-oxydoréductase) interprètent faussement le maltose (90 mg/ml) contenu dans OCTAGAM 100 mg/ml comme du glucose. Il peut en résulter une lecture faussement élevée de la glycémie pendant et environ 15 heures après la fin de la perfusion, et une administration inappropriée d'insuline à l'origine d'une hypoglycémie dangereuse, voire fatale. De plus, de véritables cas d'hypoglycémie peuvent ne pas être traités lorsque l'état d'hypoglycémie est masqué par les résultats faussement élevés de la glycémie. Par conséquent, lors de l'administration d'OCTAGAM 100 mg/ml ou d'autres produits injectables contenant du maltose, la mesure de la glycémie doit être effectuée avec une méthode glucose-spécifique.

L'information produit des systèmes de mesure de la glycémie, y compris les bandelettes réactives, doit être examinée avec soin pour déterminer si l'utilisation du système est compatible avec l'administration de produits parentéraux contenant du maltose. En cas de doute, prendre contact avec le fabricant du système de mesure pour déterminer si le système est compatible avec l'utilisation des produits injectables contenant du maltose.

Population pédiatrique

Aucune interaction spécifique ou additionnelle n'a été observée concernant la population pédiatrique.

Ce médicament contient, en tant qu'excipient, 90 mg de maltose par ml. La présence de maltose peut entraîner une interférence avec les tests de glycémie sanguine et donner des résultats faussement élevés. Elle peut donc conduire à l'administration inappropriée d'insuline susceptible de causer une hypoglycémie grave, voire le décès du patient. En outre, des cas réels d'hypoglycémie peuvent restés non traités si l'état hypoglycémique est masqué par des résultats de la glycémie faussement élevés . Concernant l'insuffisance rénale aigue, voir ci-dessous.

Certains effets indésirables graves peuvent être associés au débit de perfusion. Le débit de perfusion recommandé doit être scrupuleusement observé. Les patients doivent rester sous étroite surveillance pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment :

en cas de débit de perfusion élevé,

chez les patients recevant des immunoglobulines humaines normales pour la première fois ou, dans de rares cas, lors de changement de spécialité ou lorsqu'il s'est écoulé une longue période depuis la précédente administration du produit.

Les éventuelles complications peuvent souvent être évitées en s'assurant que les patients:

ne présentent pas d'hypersensibilité à l'immunoglobuline humaine normale en injectant le produit initialement lentement (débit de perfusion de 0,01 à 0,02 ml/kg/minute);

font l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout symptôme pouvant apparaître pendant l'entière durée de la perfusion; en particulier lors d'un premier traitement par des immunoglobulines humaines normales, lors du passage d'une autre spécialité d'IgIV à OCTAGAM 100 mg/ml ou lorsqu'il s'est écoulé une longue période depuis la précédente administration du produit, les patients doivent être surveillés pendant la première perfusion ainsi que pendant la première heure suivant cette perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance. Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l'administration.

En cas d'effet indésirable, réduire la vitesse d'administration ou arrêter la perfusion. Le traitement requis dépend de la nature et de la gravité de l'effet indésirable.

En cas de choc, le traitement médical standard approprié doit être appliqué.

Pour tous les patients, l'administration d'IgIV nécessite :

une hydratation adéquate préalablement à la perfusion d'IgIV,

la surveillance du débit urinaire,

la surveillance des taux sériques de créatinine,

d'éviter l'utilisation concomitante de diurétiques de l'anse.

Ce médicament contient au maximum 0,03 mmol (ou 0,69 mg) de sodium par ml. Il convient d'en tenir compte chez les patients soumis à un régime contrôlé en sodium.

Hypersensibilité

Les vraies réponses allergiques à ce médicament sont rares. Cela peut se produire dans de très rares cas de déficit en IgA lorsque le patient présente des anticorps anti IgA.

Les IgIV ne sont pas indiquées chez les patients présentant un déficit sélectif en IgA où le déficit en IgA est le seul déficit observé.

Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines normales peuvent entraîner une chute brutale de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez des patients ayant présenté une bonne tolérance à un traitement antérieur par immunoglobuline humaine normale.

Evènements thromboemboliques

Il existe des preuves cliniques d'une corrélation entre l'administration d'IgIV et la survenue de manifestations thromboemboliques notamment infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (y compris l'ictus), embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde. Ces manifestations pourraient provenir d'une augmentation relative de la viscosité du sang due à un apport important d'immunoglobulines chez les patients à risques. Il convient d'apporter une attention particulière à la prescription et à la perfusion d'IgIV chez les patients obèses et les patients présentant des risques préexistants de thrombose (tels un âge avancé, une hypertension, un diabète, des antécédents d'affections vasculaires ou d'épisodes thrombotiques, patients présentant des affections thrombophiliques acquises ou héréditaires, patients immobilisés pendant de longues périodes, patients présentant une hypovolémie sévère, patients affectés de maladies augmentant la viscosité du sang).

Chez les patients présentant un risque de réaction thromboembolique, les IgIV doivent être administrées avec le débit de perfusion et la dose les plus faibles possible.

Insuffisance rénale aigue

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels qu'une insuffisance rénale préexistants, un diabète, une hypovolémie, un surpoids, une prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.

En cas d'insuffisance rénale, il est recommandé d'envisager l'interruption du traitement par les IgIV. Bien que les cas de dysfonctionnements rénaux et d'insuffisances rénales aiguës aient été rapportés lors de l'utilisation d'un grand nombre de spécialités d'IgIV autorisées contenant divers excipients tels que le saccharose, le glucose et le maltose, celles contenant du saccharose comme stabilisant représentaient une part très importante du nombre total de produits. Chez les patients à risque, l'utilisation de produits IgIV ne contenant pas de tels excipients peut être envisagée.

Chez les patients présentant des risques d'insuffisance rénale aiguë, les IgIV doivent être administrées avec le débit de perfusion et la dose les plus faibles possible.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Des cas de syndrome de méningite aseptique ont été rapportés en association avec un traitement par IgIV. L'arrêt du traitement par IgIV a entraîné une rémission du SMA en plusieurs jours, sans séquelles. Le syndrome apparaît généralement entre plusieurs heures et 2 jours après le traitement par IgIV. Les tests sur le liquide céphalo-rachidien sont souvent positifs avec une pléocytose pouvant aller jusqu'à plusieurs milliers de cellules par mm³, essentiellement de type granulocytaire, et une hausse du taux de protéines jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl. Le SMA peut survenir plus fréquemment en association avec un traitement par IgIV à haute dose (2 g/kg).

Anémie hémolytique

Les IgIV peuvent contenir des anticorps de groupes sanguins pouvant agir comme des hémolysines et induire le recouvrement in vivo des globules rouges par des immunoglobulines, provoquant ainsi une réaction antiglobuline directe positive (test de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique peut se développer suite au traitement par IgIV en raison de l'augmentation de la séquestration des globules rouges. Le développement de l'hémolyse est associé aux facteurs de risques suivants : fortes doses d'IgIV administrées en une seule fois ou en plusieurs fois pendant plusieurs jours ; groupes sanguins autres que le groupe O; maladie inflammatoire sous-jacente. L'hémolyse a rarement été observée chez les patients recevant un traitement de substitution dans le cadre des déficits immunitaires primitifs. Les patients traités par IgIV doivent être surveillés afin de déceler tous signes cliniques et symptômes d'hémolyse .

Interférences avec des tests sérologiques

Après l'administration d'immunoglobulines, l'élévation transitoire du taux des divers anticorps passivement transmis dans le sang du patient peut être à l'origine de résultats sérologiques faussement positifs.

La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, tels que les anticorps anti-A, anti-B ou anti-D peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps globulaires, par exemple le test direct à l'antiglobuline (DAT, test direct de Coombs).

Agents transmissibles

Les mesures standard visant à prévenir les infections résultant de l'utilisation de spécialités médicamenteuses préparées à base de sang ou de plasma humain incluent la sélection des donneurs, la recherche de marqueurs spécifiques d'infection sur les dons individuels et les mélanges de plasma, et l'inclusion d'étapes de fabrication efficaces pour l'inactivation ou l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents, et aux autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19.

Des données cliniques rassurantes révèlent l'absence de transmission de l'hépatite A ou du parvovirus B19 avec les immunoglobulines, et il est également considéré que le taux d'anticorps contribue de façon importante à la sécurité virale.

Syndrome respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI)

Des cas d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés chez des patients traités par IgIV. Par conséquent, cet effet indésirable ne peut pas être totalement exclu, même si aucun cas n'a été observé à ce jour avec OCTAGAM 100 mg/ml. Le TRALI se caractérise par une détresse respiratoire sévère, un oedème pulmonaire, une hypoxémie, une fonction ventriculaire gauche normale de la fièvre et il apparaît généralement 1 à 6 heures après la transfusion.

Vitesse de sédimentation des globules rouges (faussement) élevée

Chez les patients recevant un traitement par IgIV, la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) peut être faussement élevée (augmentation non inflammatoire).

Surcharge circulatoire (de volume)

Une surcharge circulatoire (de volume) peut survenir lorsque le volume d'IgIV injecté (ou de tout autre produit sanguin ou dérivé du plasma) et d'autres injections concomitantes entraînent une hypervolémie aigüe et un œdème pulmonaire aigu.

Réactions locales au site d'injection :

Il a été observé des réactions locales au site d'injection, notamment des cas d'extravasation, d'érythème et de prurit au site de la perfusion et d'autres symptômes analogues.

Population pédiatrique

La population pédiatrique ne nécessite aucune mise en garde ou précaution spécifique ou additionnelle.