Résumé des caractéristiques du médicament - ORATIKA

Ce médicament est indiqué dans le traitement à court terme de l'insomnie.

Les benzodiazépines ou les médicaments apparentés aux benzodiazépines ne sont indiqués que lorsque le trouble est sévère, invalidant ou soumet le sujet à une détresse extrême.

(Modulateur des récepteurs GABA-A sélectif du sous-type oméga-1 aux agents hypnotiques)

Le tartrate de zolpidem est une imidazopyridine qui se fixe de façon préférentielle sur le sous-type oméga-1 (ou benzodiazépine-1), qui correspond aux récepteurs GABA-A contenant la sous-unité alpha-1, tandis que les benzodiazépines non-sélectives se fixent à la fois sur les sous-types oméga-1 et oméga-2. La modulation du canal chlorure via ce récepteur conduit aux effets sédatifs spécifiques démontrés par le tartrate de zolpidem. Ces effets sont inversés par le flumazénil, antagoniste de la benzodiazépine.

Chez l'homme, le tartrate de zolpidem raccourcit le délai d'endormissement, réduit le nombre de réveils, augmente la durée totale du sommeil et en améliore la qualité. Ces effets sont associés à un profil électroencéphalographique caractéristique, différent de celui des benzodiazépines. Dans des études qui ont mesuré le pourcentage de temps passé dans chaque stade du sommeil, il a été montré que le tartrate de zolpidem préserve généralement les stades du sommeil. A la posologie recommandée, le tartrate de zolpidem n'a pas d'influence sur la durée totale du sommeil paradoxal (R.E.M.). Le maintien du sommeil profond (stades 3 et 4 – sommeil lent) peut s'expliquer par la liaison sélective du tartrate de zolpidem aux oméga-1. Tous les effets identifiés du tartrate de zolpidem sont inversés par le flumazénil, antagoniste de la benzodiazépine.

Les essais randomisés ont seulement démontré l'efficacité du tartrate de zolpidem à la dose de 10 mg.

Absorption

L'absorption du tartrate de zolpidem et l'apparition de son effet hypnotique sont rapides. La biodisponibilité est de 70% après administration orale. Il présente une cinétique linéaire aux doses thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 3 heures.

Distribution

La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 92,5% ± 0,1%. Le premier passage hépatique s'élève approximativement à 35%. Il a été démontré que l'administration répétée ne modifie pas la liaison aux protéines, indiquant une absence de compétition entre le tartrate de zolpidem et ses métabolites pour les sites de liaison.

Le volume de distribution chez l'adulte est de 0,54 ± 0,02 L/kg et diminue à 0,34 ± 0,05 L/kg chez les sujets très âgés.

Biotransformation

Tous les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et sont éliminés dans les urines (56%) et les selles (37%).

Le tartrate de zolpidem est métabolisé par plusieurs enzymes du cytochrome P450, l'enzyme principale étant la CYP3A4, avec la contribution de la CYP1A2. Étant donné que la CYP3A4 joue un rôle important dans le métabolisme du tartrate de zolpidem, les interactions possibles avec des médicaments qui sont des substrats ou des inducteurs de la CYP3A4 doivent être prises en compte.

Élimination

La demi-vie d'élimination est courte, avec une moyenne de 2,4 heures (± 0,2 h) et une durée d'action allant jusqu'à 6 heures.

Des études ont montré que le tartrate de zolpidem n'est pas dialysable.

Populations à risques

Les concentrations plasmatiques chez les sujets âgés et celles chez les insuffisants hépatiques sont augmentées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, dialysés ou non, on observe une diminution modérée de la clairance. Les autres paramètres cinétiques ne sont pas modifiés.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Il a été démontré que les réactions associées à l'utilisation du tartrate de zolpidem, en particulier certains réactions au niveau du SNC ou gastro-intestinales, étaient dose-dépendantes. Théoriquement, elles doivent être moins importantes si le tartrate de zolpidem est pris par le patient juste avant le coucher ou une fois qu'il est au lit .

Ces réactions apparaissent plus fréquemment chez les patients âgés.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : œdèmes angioneurotiques.

Affections psychiatriques

Fréquent : hallucinations, agitation, cauchemars.

Peu fréquent : confusion, irritabilité.

Fréquence indéterminée : nervosité, agressivité, délire, colère, psychose, comportement anormal, somnambulisme , dépendance (des symptômes de sevrage ou des effets de rebond peuvent apparaître à l'arrêt du traitement), modification de la libido, dépression , euphorie.

La plupart des effets indésirables psychiatriques est reliée à des réactions paradoxales.

Affections du système nerveux

Fréquent : somnolence, céphalées, étourdissements, augmentation de l'insomnie, troubles cognitifs tels que l'amnésie antérograde (des effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié).

Peu fréquent : paresthésie, tremblement.

Fréquence indéterminée: altération de la conscience, troubles de l'attention et de la parole.

Affections oculaires

Peu fréquent : diplopie, vision trouble.

Très rare : déficience visuelle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : dyspnée .

Affections gastro-intestinales

Fréquent : diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : augmentation des enzymes hépatiques, lésions hépatocellulaires, atteinte cholestatique ou mixte du foie .

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : troubles de l'appétit.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : éruptions cutanées, prurit, urticaires, hyperhydrose.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleur dorsale.

Peu fréquent : myalgie, spasmes musculaires.

Fréquence indéterminée : hypotonie musculaire.

Infections et infestations

Fréquent : infections de l'appareil respiratoire hautes et basses.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : asthénie.

Fréquence indéterminée : trouble de la marche, tolérance aux médicaments, chute (principalement chez les patients âgés et lorsque le zolpidem n'a pas été pris conformément aux recommandations de prescription) .

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

Syndrome d'apnée du sommeil,

Myasthénie grave,

Insuffisance respiratoire aiguë et/ou sévère,

Insuffisance hépatique sévère,

Enfants et adolescents de moins de 18 ans,

Maladie psychotique.

Grossesse

Pour le tartrate de zolpidem, aucune ou très peu de données sont disponibles sur les femmes enceintes. Bien que les études réalisées chez l'animal n'aient montré aucun effet tératogène ou embryotoxique, la sécurité pendant la grossesse n'a pas été établie. Comme tous les autres médicaments, le tartrate de zolpidem doit être évité pendant la grossesse en particulier au cours du premier trimestre.

Si le médicament est prescrit à une femme en âge de procréer, elle doit être encouragée à contacter son médecin pour arrêter le traitement si elle envisage d'avoir un enfant ou si elle pense être enceinte.

Si, pour une raison médicale absolue, le tartrate de zolpidem est administré en fin de grossesse ou pendant l'accouchement, il faut s'attendre à des effets chez le nouveau-né tels qu'une hypothermie, une hypotonie et une dépression respiratoire modérée en raison de l'action pharmacologique du médicament. Des cas de dépression respiratoire néonatale sévère ont été rapportés quand le tartrate de zolpidem a été co-administré avec des dépresseurs du SNC en fin de grossesse.

Les enfants nés de mères ayant pris de façon chronique des benzodiazépines ou des médicaments apparentés aux benzodiazépines au cours des derniers mois de grossesse, peuvent avoir développé une dépendance physique et sont susceptibles de développer des symptômes de sevrage pendant la période post-natale.

Allaitement

Le tartrate de zolpidem passe en faibles quantités dans le lait maternel. Par conséquent, l'utilisation du tartrate de zolpidem pendant l'allaitement est déconseillée.

Signes et symptômes

Dans des cas de surdosage avec du tartrate de zolpidem seul ou associé à d'autres agents dépresseurs du SNC (alcool y compris), il a été rapporté une altération de la conscience allant d'une somnolence jusqu'au coma, ainsi qu'une symptomatologie plus sévère, incluant des issues fatales.

Dans les cas bénins, les symptômes incluent : somnolence, confusion mentale et léthargie. Dans des cas plus sévères, les symptômes peuvent inclure ataxie, hypotonie, hypotension, dépression respiratoire, cas d'altération de la conscience allant jusqu'au coma et une symptomatologie plus sévère incluant une issue fatale.

Traitement

Un traitement symptomatique général et des mesures thérapeutiques de soutien doivent être mis en œuvre. S'il n'existe aucun intérêt à vider l'estomac, il convient d'administrer du charbon activé pour réduire l'absorption. Il convient de ne pas utiliser de médicaments sédatifs même en cas d'excitation.

L'utilisation de flumazénil peut être envisagée si des symptômes graves sont observés.

Le flumazénil a une demi-vie d'élimination d'environ 40 à 80 minutes. Du fait de cette courte durée d'action, les patients doivent être attentivement surveillés. La prise d'autres doses de flumazénil peut être nécessaire. Cependant, l'administration de flumazénil peut favoriser l'apparition de symptômes neurologiques (convulsions).

Le zolpidem n'est pas dialysable.

L'intérêt d'une dialyse dans le traitement d'un surdosage n'a pas été déterminé. La dialyse chez les patients atteints d'insuffisance rénale recevant des doses thérapeutiques de zolpidem n'a montré aucune réduction des taux de zolpidem.

Dans le traitement du surdosage de tout médicament, il faut garder à l'esprit que de multiples substances peuvent avoir été absorbées.

Associations déconseillées

Alcool

L'effet sédatif peut être majoré lorsque le médicament est utilisé en association avec de l'alcool. Cela affecte l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Associations à prendre en compte

Médicaments dépresseurs du SNC

Une majoration de l'effet dépresseur central peut apparaître en cas d'utilisation concomitante avec des antipsychotiques (neuroleptiques), hypnotiques, anxiolytiques/sédatifs, antidépresseurs, analgésiques narcotiques, antiépileptiques, anesthésiques et antihistaminiques sédatifs. L'utilisation concomitante du tartrate de zolpidem avec ces médicaments peut donc augmenter la somnolence et l'altération des fonctions psychomotrices le lendemain de la prise, y compris la capacité à conduire un véhicule . Des cas isolés d'hallucinations visuelles ont également été rapportés chez des patients prenant du tartrate de zolpidem en association avec des antidépresseurs comme le bupropion, la désipramine, la fluoxetine, la sertraline et la venlafaxine.

L'administration concomitante de la fluvoxamine peut augmenter le niveau sanguin de tartrate de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

Dans le cas des analgésiques narcotiques, une majoration de l'euphorie peut également apparaître et entraîner une augmentation de la dépendance psychique.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP450

L'administration concomitante de la ciprofloxacine peut augmenter le niveau sanguin de tartrate de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

Les composés qui inhibent certaines enzymes hépatiques (en particulier le cytochrome P450) peuvent augmenter l'activité des benzodiazépines et des médicaments apparentés aux benzodiazépines.

Le tartrate de zolpidem est métabolisé par plusieurs enzymes hépatiques de la famille du cytochrome P450. La principale enzyme est la CYP3A4, mais la CYP1A2 est également impliquée. L'effet pharmacodynamique du tartrate de zolpidem est diminué lorsqu'il est administré avec de la rifampicine (un inducteur de la CYP3A4). Cependant, quand le tartrate de zolpidem est administré avec de l'itraconazole (un inhibiteur de la CYP3A4), sa pharmacocinétique et sa pharmacodynamie ne sont pas significativement modifiées. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. La co-administration du tartrate de zolpidem avec le kétoconazole (200 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur de la CYP3A4, prolonge la demi-vie d'élimination du tartrate de zolpidem, augmente l'aire sous la courbe (ASC) totale et diminue l'élimination orale apparente en comparaison du tartrate de zolpidem associé à un placebo. L'ASC totale du tartrate de zolpidem, en co-administration avec le kétoconazole, augmente d'un facteur de 1,83 en comparaison avec le tartrate de zolpidem seul. Habituellement, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du tartrate de zolpidem mais le patient doit être informé que l'utilisation du tartrate de zolpidem avec le kétoconazole peut augmenter l'effet sédatif.

Etant donné que la CYP3A4 joue un rôle important dans le métabolisme du tartrate de zolpidem, des interactions possibles avec des composés qui sont des substrats ou des inducteurs de la CYP3A4 doivent être prises en compte.

Autres médicaments

Quand le tartrate de zolpidem a été administré avec de la warfarine, de l'halopéridol, de la chlorpromazine, de la digoxine, de la ranitidine, aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée.