Résumé des caractéristiques du médicament - STILNOX

Les indications sont limitées à un traitement à court-terme des troubles sévères du sommeil chez l'adulte:

insomnie occasionnelle,

insomnie transitoire.

Le zolpidem est une imidazopyridine hypnotique apparentée aux benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe:

myorelaxante,

anxiolytique,

sédative,

hypnotique,

anticonvulsivante,

amnésiante.

Les études expérimentales ont montré un effet sédatif à des doses inférieures aux doses nécessaires pour obtenir des effets anticonvulsivants, myorelaxants ou anxiolytiques.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

Le zolpidem se fixe de façon préférentielle sur le sous -type oméga 1 (ou BZ1).

Chez l'homme, le zolpidem raccourcit le délai d'endormissement, réduit le nombre de réveils nocturnes, augmente la durée totale du sommeil et en améliore la qualité. Ces effets sont associés à un profil électroencéphalographique caractéristique, différent de celui des benzodiazépines. Les études d'enregistrement du sommeil de nuit ont montré que le zolpidem prolonge le stade II aussi bien que les stades de sommeil profond (III et IV). A la posologie recommandée, le zolpidem n'a pas d'influence sur la durée totale du sommeil paradoxal (R.E.M.).

Les essais randomisés ont seulement démontré l'efficacité de zolpidem à la dose de 10 mg.

Absorption

Après administration orale, le zolpidem présente une biodisponibilité d'environ 70 % avec une concentration plasmatique maximale atteinte en 0,5 à 3 heures.

Distribution

Aux doses thérapeutiques, sa pharmacocinétique est linéaire. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 92 %. Le volume de distribution chez l'adulte est de 0,54 ± 0,02 l/kg.

Élimination

Le zolpidem est éliminé sous forme de métabolites inactifs (métabolisme hépatique), principalement dans les urines (environ 60%) et les fèces (environ 40%). Il ne possède pas d'effet inducteur sur les enzymes hépatiques.

La demi-vie d'élimination plasmatique est en moyenne de 2,4 heures (0,7 - 3,5 heures).

Populations à risques

Chez le sujet âgé, une diminution de la clairance hépatique est observée. La concentration au pic est augmentée d'environ 50 % sans qu'il y ait d'allongement significatif de la demi-vie (3 heures en moyenne). Le volume de distribution diminue à 0,34 ± 0,05 l/kg.

Chez les insuffisants rénaux, dialysés ou non, on observe une diminution modérée de la clairance. Les autres paramètres cinétiques ne sont pas modifiés. Le zolpidem n'est pas dialysable.

Chez les insuffisants hépatiques, la biodisponibilité du zolpidem est augmentée. Sa clairance est sensiblement réduite et la demi-vie d'élimination est allongée (environ 10 heures).

Les réactions indésirables du médicament sont présentées dans le tableau ci-dessous en utilisant les conventions suivantes :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Il a été démontré que les réactions associées à l'utilisation du zolpidem, en particulier certaines réactions au niveau du SNC, étaient dose-dépendantes. Théoriquement, elles doivent être moins importantes si le zolpidem est pris juste avant le coucher. Ces réactions apparaissent fréquemment chez les patients âgés.

Amnésie

Une amnésie antérograde peut apparaître aux doses thérapeutiques, le risque augmente aux doses plus élevées. Afin de réduire ce risque, les patients doivent s'assurer qu'ils seront en mesure de dormir de façon ininterrompue pendant 8 heures. Les effets amnésiques peuvent être accompagnés d'un comportement inapproprié .

Dépression

Une dépression pré-existante peut se manifester pendant un traitement par benzodiazépines ou médicaments apparentés aux benzodiazépines .

Réactions psychiatriques et « paradoxales »

Des réactions telles que nervosité, agitation, irritabilité, agressivité, délires, colère, cauchemars, augmentation de l'insomnie, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets comportementaux indésirables peuvent apparaître au cours d'un traitement par benzodiazépines ou médicaments apparentés aux benzodiazépines. De telles réactions ont plus de risque d'apparaître chez les patients âgés .

Dépendance

L'utilisation du médicament (même aux doses thérapeutiques) peut entraîner une dépendance physique : l'arrêt du traitement peut entraîner un phénomène de sevrage ou de rebond .

Une dépendance psychique peut apparaître. Un abus a été rapporté chez les patients faisant un usage abusif de multiples médicaments.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes :

insuffisance respiratoire sévère,

syndrome d'apnée du sommeil,

insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie),

myasthénie.

Grossesse

De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1^er trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2^ème et/ou 3^ème trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation de zolpidem est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription de zolpidem à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par zolpidem, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool). Dans le cas du zolpidem, le pronostic a toujours été favorable pour une mono-intoxication avec des doses de zolpidem allant jusqu'à 400 mg.

En cas de prise massive de zolpidem seul ou en association avec d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool), les signes de surdosage se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu'au coma, selon la quantité ingérée.

Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une léthargie.

Les cas plus sérieux rapportés se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement un décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissement sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration de charbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peut favoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

Le zolpidem n'est pas dialysable.

Hypnotiques

Les hypnotiques actuellement prescrits sont soit des benzodiazépines et apparentés (zolpidem, zopiclone), soit des antihistaminiques H1. Outre une majoration de la sédation lorsqu'ils sont prescrits avec d'autres médicaments dépresseurs du SNC, ou en cas de consommation alcoolique, il faut prendre en compte également, pour les benzodiazépines, la possibilité de majoration de l'effet dépresseur respiratoire lorsqu'elles sont associées avec des morphinomimétiques, d'autres benzodiazépines, ou du phénobarbital, et cela notamment chez le sujet âgé.

Médicaments dépresseurs du système nerveux central

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène, du thalidomide, des antiépileptiques et des anesthésiques.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Fluvoxamine

L'administration concomitante de la fluvoxamine peut augmenter le niveau sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

+ Inhibiteurs et inducteurs du CYP 450

L'administration concomitante de la ciprofloxacine peut augmenter le niveau sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

+ Millepertuis

Il a été montré une interaction pharmacocinétique entre le millepertuis et le zolpidem. Lorsque le millepertuis est administré de façon concomitante au zolpidem, la C_max et l'AUC de zolpidem sont diminuées (respectivement de 33,7% et 30,0%) par rapport au zolpidem administré seul. L'administration concomitante du millepertuis peut diminuer le taux sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidem par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

Associations à prendre en compte

+ Autres dépresseurs du système nerveux central

Augmentation possible de la somnolence et de l'altération des fonctions psychomotrices le lendemain de la prise. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines .

Des cas isolés d'hallucination visuelle ont été rapportés chez les patients prenant du zolpidem en association avec des antidépresseurs comme le bupropion, la fluoxetine, la sertraline et la venlafaxine.

+ Barbituriques:

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale. Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

+ Opioïdes

La prise concomitante d'opioïdes et de médicaments sédatifs, comme les benzodiazépines ou les produits apparentés, tel que le zolpidem augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès, en raison de la majoration des effets dépresseurs du système nerveux central. Les doses et la durée du traitement concomitant doivent être limitées .

+ Clarithromycine, érythromycine, télithromycine

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+ Kétoconazole, itraconazole, voriconazole

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+ Nelfinavir, inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée lors de l'administration du zolpidem avec la ranitidine.