Résumé des caractéristiques du médicament - ZOLPIDEM

La tolérance et l'efficacité du zolpidem n'a pas été démontrée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Par conséquent, le zolpidem n'est pas recommandé dans cette population.

ZOLPIDEM MYLAN est utilisé dans le traitement à court terme de l'insomnie chez les adultes, dans les cas où l'insomnie est invalidante ou cause au patient une souffrance extrême.

Le zolpidem est une imidazopyridine hypnotique apparentée aux benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe:

myorelaxante,

anxiolytique,

sédative,

hypnotique,

anticonvulsivante,

amnésiante.

Les études expérimentales ont montré un effet sédatif à des doses inférieures aux doses nécessaires pour obtenir des effets anticonvulsivants, myorelaxants ou anxiolytiques.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

Le zolpidem se fixe de façon préférentielle sur le sous-type oméga 1 (ou BZ1).

Chez l'homme, le zolpidem raccourcit le délai d'endormissement, réduit le nombre de réveils nocturnes, augmente la durée totale du sommeil et en améliore la qualité. Ces effets sont associés à un profil électroencéphalographique caractéristique, différent de celui des benzodiazépines. Les études d'enregistrement du sommeil de nuit ont montré que le zolpidem prolonge le stade II aussi bien que les stades de sommeil profond (III et IV). A la posologie recommandée, le zolpidem n'a pas d'influence sur la durée totale du sommeil paradoxal (R.E.M.).

Absorption

Après administration orale, le zolpidem présente une biodisponibilité d'environ 70 % avec une concentration plasmatique maximale atteinte en 0,5 à 3 heures.

Distribution

Aux doses thérapeutiques, sa pharmacocinétique est linéaire. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 92 %. Le volume de distribution chez l'adulte est de 0,54 ± 0,02 l/kg.

Élimination

Le zolpidem est éliminé sous forme de métabolites inactifs (métabolisme hépatique), principalement dans les urines (environ 60 %) et les fèces (environ 40 %). Il ne possède pas d'effet inducteur sur les enzymes hépatiques.

La demi-vie d'élimination plasmatique est en moyenne de 2,4 heures (0,7 - 3,5 heures).

Populations à risques

Chez le sujet âgé, une diminution de la clairance hépatique est observée. La concentration au pic est augmentée d'environ 50 % sans qu'il y ait d'allongement significatif de la demi-vie (3 heures en moyenne). Le volume de distribution diminue à 0,34 ± 0,05 l/kg.

Chez les insuffisants rénaux, dialysés ou non, on observe une diminution modérée de la clairance. Les autres paramètres cinétiques ne sont pas modifiés. Le zolpidem n'est pas dialysable.

Chez les insuffisants hépatiques, la biodisponibilité du zolpidem est augmentée. Sa clairance est sensiblement réduite et la demi-vie d'élimination est allongée (environ 10 heures).

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, <1/100) ; rare (≥1/10000, < 1/1000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Ils sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : œdème de Quincke.

Affections psychiatriques

Fréquent : hallucinations, agitation, cauchemars, dépression ;

Peu fréquent : confusion, irritabilité, nervosité, agressivité, somnambulisme , euphorie

Rare : troubles de la libido ;

Très rare : délire, dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou phénomène de rebond pouvant survenir à l'arrêt du traitement ;

Fréquence indéterminée : troubles du comportement, colère.

Affections du système nerveux

Fréquent : baisse de la vigilance voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), céphalées, vertiges, insomnie, troubles cognitifs tels que amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose,

Peu fréquent : paresthésie, tremblement, troubles de l'attention et de la parole.

Rare : altération de la conscience

Fréquence indéterminée : ataxie, tension.

Affections oculaires

Peu fréquent : diplopie, vision trouble.

Rare : déficience visuelle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : dépression respiratoire

Affections gastro-intestinales

Fréquent : diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques,

Rare : lésions hépatocellulaires, atteintes cholestatique ou mixte du foie .

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : troubles de l'appétit.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: éruptions cutanées, prurit.

Rare : urticaires

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : arthralgie, myalgie, spasmes musculaires, hypotonie musculaire.

Infections et infestations

Fréquent : infections de l'appareil respiratoire hautes et basses.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : asthénie,

Rare: troubles de l'équilibre voire chutes.

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes:

insuffisance respiratoire sévère,

syndrome d'apnée du sommeil,

insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie),

myasthénie.

Grossesse

De nombreuses données issues d'études de cohorte n'ont pas mis en évidence la survenue d'effets malformatifs lors d'une exposition aux benzodiazépines au cours du 1^er trimestre de la grossesse. Cependant, dans certaines études épidémiologiques cas-témoins, une augmentation de la survenue de fentes labio-palatines a été observée avec les benzodiazépines. Selon ces données, l'incidence des fentes labio-palatines chez les nouveau-nés serait inférieure à 2/1000 après exposition aux benzodiazépines au cours de la grossesse alors que le taux attendu dans la population générale est de 1/1000.

En cas de prise de benzodiazépines à fortes doses aux 2^ème et/ou 3^ème trimestres de grossesse une diminution des mouvements actifs fœtaux et une variabilité du rythme cardiaque fœtal ont été décrits. Un traitement en fin de grossesse par benzodiazépines même à faibles doses, peut être responsable chez le nouveau-né de signes d'imprégnation tels qu'hypotonie axiale, troubles de la succion entraînant une faible prise de poids. Ces signes sont réversibles, mais peuvent durer 1 à 3 semaines en fonction de la demi-vie de la benzodiazépine prescrite. A doses élevées, une dépression respiratoire ou des apnées, et une hypothermie peuvent apparaître chez le nouveau-né. Par ailleurs, un syndrome de sevrage néo-natal est possible, même en l'absence de signes d'imprégnation. Il est caractérisé notamment par une hyperexcitabilité, une agitation et des trémulations du nouveau-né survenant à distance de l'accouchement. Le délai de survenue dépend de la demi-vie d'élimination du médicament et peut être important quand celle-ci est longue.

Compte tenu de ces données, par mesure de prudence, l'utilisation de zolpidem est déconseillée au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

En cas de prescription de zolpidem à une femme en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin si une grossesse est envisagée ou débutée afin qu'il réévalue l'intérêt du traitement.

En fin de grossesse, s'il s'avère réellement nécessaire d'instaurer un traitement par zolpidem, éviter de prescrire des doses élevées et tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Allaitement

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool). Dans le cas du zolpidem, le pronostic a toujours été favorable pour une mono-intoxication avec des doses de zolpidem allant jusqu'à 400 mg.

En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu'au coma, selon la quantité ingérée.

Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une léthargie.

Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement un décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissement sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration de charbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peut favoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

Hypnotiques

Les hypnotiques actuellement prescrits sont soit des benzodiazépines et apparentés (zolpidem, zopiclone), soit des antihistaminiques H1. Outre une majoration de la sédation lorsqu'ils sont prescrits avec d'autres médicaments dépresseurs du SNC, ou en cas de consommation alcoolique, il faut prendre en compte également, pour les benzodiazépines, la possibilité de majoration de l'effet dépresseur respiratoire lorsqu'elles sont associées avec des morphinomimétiques, d'autres benzodiazépines, ou du phénobarbital, et cela notamment chez le sujet âgé.

Médicaments dépresseurs du système nerveux central

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène, du thalidomide, des antiépileptiques et des anesthésiques.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Fluvoxamine

L'administration concomitante de la fluvoxamine peut augmenter le niveau sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

+ Inhibiteurs et inducteurs du CYP 450

L'administration concomitante de la ciprofloxacine peut augmenter le niveau sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

+ Millepertuis

Il a été montré une interaction pharmacocinétique entre le millepertuis et le zolpidem. Lorsque le millepertuis est administré de façon concomitante au zolpidem, la C_max et l'AUC de zolpidem sont diminuées (respectivement de 33,7% et 30,0%) par rapport au zolpidem administré seul. L'administration concomitante du millepertuis peut diminuer le taux sanguin de zolpidem. L'utilisation simultanée est déconseillée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidem par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

Associations à prendre en compte

+ Autres dépresseurs du système nerveux central

Augmentation possible de la somnolence et de l'altération des fonctions psychomotrices le lendemain de la prise. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines .

Des cas isolés d'hallucination visuelle ont été rapportés chez les patients prenant du zolpidem en association avec des antidépresseurs comme le bupropion, la fluoxetine, la sertraline et la venlafaxine.

+ Barbituriques:

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.

+ Opioïdes

La prise concomitante d'opioïdes et de médicaments sédatifs, comme les benzodiazépines ou produits apparentés, tel que le zolpidem augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès, en raison de la majoration des effets dépresseurs du système nerveux central. Les doses et la durée du traitement concomitant doivent être limitées .

+ Clarithromycine, érythromycine, télithromycine

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+ Kétoconazole, itraconazole, voriconazole

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+ Nelfinavir, inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée lors de l'administration du zolpidem avec la ranitidine.

Population pédiatrique

L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez l'enfant en l'absence d'études. Mises en garde

La cause de l'insomnie doit être identifiée chaque fois que possible. Les facteurs sous-jacents doivent être traités avant de prescrire un hypnotique. La persistance de l'insomnie après un traitement de 7 à 14 jours peut indiquer la présence d'un trouble physique ou psychiatrique primaire qui doit être évalué.

Tolérance pharmacologique :

L'effet sédatif ou hypnotique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.

Dépendance :

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance :

durée du traitement,

dose,

antécédents de troubles psychiatriques,

antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

Avec le zolpidem, cet état de pharmacodépendance a été rapporté de façon exceptionnelle à doses thérapeutiques.

Une fois l'état de dépendance installé, l'arrêt brutal du traitement entrainera des symptômes de sevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.

D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

Phénomène de rebond

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'insomnie qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés. Il peut s'accompagner d'autres réactions incluant des modifications de l'humeur, une anxiété et une agitation.

Il est important que le patient soit informé de la possibilité de ce phénomène de rebond afin de minimiser l'anxiété liée à ces symptômes s'ils surviennent à l'arrêt du traitement.

Des données indiquent qu'avec les benzodiazépines et apparentés de courte durée d'action, un syndrome de sevrage peut apparaître dans l'intervalle entre les prises, en particulier lorsque la dose est élevée.

Le risque de symptômes de sevrage ou de phénomène de rebond étant plus probable après l'arrêt brutal du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la dose.

Altérations des fonctions psychomotrices

Le risque d'altération des fonctions psychomotrices, dont l'aptitude à conduire, augmente dans les situations suivantes :

prise d'une dose supérieure à la dose recommandée,

coadministration avec d'autres dépresseurs du système nerveux central, d'autres molécules qui augmentent les concentrations sanguines de zolpidem, ou avec de l'alcool ou encore des substances illicites .

Zolpidem doit être pris en une seule prise immédiatement au moment du coucher et ne doit pas être ré-administré durant la même nuit.

Amnésie

Pour diminuer ce risque, les patients doivent s'assurer qu'ils pourront avoir une durée de sommeil ininterrompue de 8 heures .

Troubles du comportement

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire :

Peuvent être observés :

aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique, somnambulisme,

désinhibition avec impulsivité,

euphorie, irritabilité,

amnésie antérograde,

suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :

comportement inhabituel pour le patient,

comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,

conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez les sujets âgés.

Risque d'accumulation

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies .

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire .

Ceci n'est pas attendu avec le zolpidem en cas d'insuffisance rénale, compte-tenu de son métabolisme .

Risques associés à l'utilisation concomitante d'opioïdes

L'utilisation concomitante de ZOLPIDEM TEVA SANTE et d'opioïdes peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés comme ZOLPIDEM TEVA SANTE avec des opioïdes doit être réservée aux patients ne disposant pas d'autres options thérapeutiques.

Les patients doivent être suivis étroitement pour détecter des signes et symptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation. À ce sujet, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants (le cas échéant) de faire attention à ces symptômes .

Sujet âgé

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

Précautions d'emploi

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non .

Une insomnie peut révéler un trouble physique ou psychiatrique sous-jacent. La persistance ou l'aggravation de l'insomnie après une période courte de traitement rend nécessaire une réévaluation du diagnostic clinique.

Durée de traitement

Le traitement doit être aussi bref que possible, sans dépasser 4 semaines, y compris la période de réduction de la posologie . Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de cette durée sans une réévaluation de la situation.

Lors de l'instauration du traitement, il peut être utile d'informer le patient que celui-ci sera de durée limitée.

Chez le sujet présentant un épisode dépressif

Bien qu'il n'ait pas été mis en évidence d'interactions cliniques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques significatives avec les ISRS, le zolpidem doit être administré avec précaution chez les patients présentant des symptômes dépressifs. Des tendances suicidaires peuvent être présentes. Du fait de la possibilité de surdosage intentionnel par le patient, la quantité la plus faible possible de médicament doit être dispensée à ces patients.

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.

Modalités d'arrêt progressif du traitement

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'insomnie qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

Population pédiatrique

L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez l'enfant en l'absence d'études.

Sujet âgé, insuffisant hépatique

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (cf. Mises en garde).

Insuffisant rénale

Bien qu'aucune adaptation de la posologie ne soit nécessaire, la prudence s'impose.

Insuffisant respiratoire

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

Insuffisant hépatique sévère

Les benzodiazépines et apparentés sont contre-indiqués chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère car ils peuvent précipiter une encéphalopathie.

Patients présentant des troubles psychotiques

Les benzodiazépines et apparentés ne sont pas recommandés en traitement de première intention.

Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie

Les benzodiazépines et apparentés doivent être utilisés avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie. Ces patients doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par le zolpidem en raison du risque d'accoutumance et de dépendance psychique.

Ce médicament contient du lactose.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.