Résumé des caractéristiques du médicament - ORAVIR

Indication et posologie usuelle	Clairance de la créatinine [ml/min]	Ajustement de la posologie
Zona chez le patient adulte immunocompétent
500 mg trois fois par jour pendant 7 jours	³ 60	500 mg trois fois par jour pendant 7 jours
	40 à 59	500 mg deux fois par jour pendant 7 jours
	20 à 39	500 mg une fois par jour pendant 7 jours
	< 20	250 mg une fois par jour pendant 7 jours
	Patients hémodialysés	250 mg après chaque séance de dialyse pendant 7 jours
Zona chez le patient adulte immunodéprimé
500 mg trois fois par jour pendant 10 jours	³ 60	500 mg trois fois par jour pendant 10 jours
	40 à 59	500 mg deux fois par jour pendant 10 jours
	20 à 39	500 mg une fois par jour pendant 10 jours
	< 20	250 mg une fois par jour pendant 10 jours
	Patients hémodialysés	250 mg après chaque séance de dialyse pendant 10 jours
Herpès génital chez le patient adulte immunocompétent – premier épisode d'herpès génital
250 mg trois fois par jour pendant 5 jours	³ 40	250 mg trois fois par jour pendant 5 jours
	20 à 39	250 mg deux fois par jour pendant 5 jours
	< 20	250 mg une fois par jour pendant 5 jours
	Patients hémodialysés	250 mg après chaque séance de dialyse pendant 5 jours
Herpès génital chez le patient adulte immunocompétent – traitement épisodique des récidives d'herpès génital
125 mg deux fois par jour pendant 5 jours	³ 20	125 mg deux fois par jour pendant 5 jours
	< 20	125 mg une fois par jour pendant 5 jours
	Patients hémodialysés	125 mg après chaque séance de dialyse pendant 5 jours
Herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé – traitement épisodique des récidives d'herpès génital
500 mg deux fois par jour pendant 7 jours	³ 40	500 mg deux fois par jour pendant 7 jours
	20 à 39	500 mg une fois par jour pendant 7 jours
	< 20	250 mg une fois par jour pendant 7 jours
	Patients hémodialysés	250 mg après chaque séance de dialyse pendant 7 jours
Prévention des récidives d'herpès génital chez le patient adulte immunocompétent
250 mg deux fois par jour	³ 40	250 mg deux fois par jour
	20 à 39	125 mg deux fois par jour
	< 20	125 mg une fois par jour
	Patients hémodialysés	125 mg après chaque séance de dialyse
Prévention des récidives d'herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé
500 mg deux fois par jour	³ 40	500 mg deux fois par jour
	20 à 39	500 mg une fois par jour
	< 20	250 mg une fois par jour
	Patients hémodialysés	250 mg après chaque séance de dialyse

La sécurité d'emploi et l'efficacité du famciclovir chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Infections à Virus Varicelle Zona (VZV) – zona

ORAVIR est indiqué dans

le traitement du zona et du zona ophtalmique chez le patient adulte immunocompétent

le traitement du zona chez le patient adulte immunodéprimé

Infections à virus Herpes simplex (HSV) - herpès génital

ORAVIR est indiqué dans

le traitement du premier épisode et des récidives d'herpès génital chez le patient adulte immunocompétent

le traitement des récidives d'épisodes d'herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé

la prévention des récidives d'herpès génital chez le patient adulte immunocompétent et chez le patient adulte immunodéprimé

Les études cliniques n'ont été réalisées que chez des patients immunodéprimés infectés par le virus HSV dont l'immunodépression était due au VIH .

Le famciclovir est la prodrogue administrable par voie orale du penciclovir. Le famciclovir est rapidement transformé in vivo en penciclovir qui a une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV1 et HSV2), Varicelle Zona (VZV), Epstein-Barr et Cytomégalovirus.

L'activité antivirale du famciclovir administré par voie orale a été démontrée sur plusieurs modèles animaux : cet effet est dû à la transformation in vivo en penciclovir. Dans les cellules infectées par le virus, une enzyme virale, la thymidine-kinase (TK), phosphoryle le penciclovir en un dérivé monophosphate qui est lui-même transformé en penciclovir triphosphate par les kinases cellulaires. Ce dérivé triphosphaté inhibe l'élongation de la chaîne d'ADN viral par inhibition compétitive de l'incorporation du déoxyguanosine triphosphate dans l'ADN viral en cours de formation stoppant ainsi la réplication de l'ADN viral. Le penciclovir triphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules cultivées infectées par le HSV1, de 20 heures dans les cellules cultivées infectées par le HSV2 et de 7 heures dans les cellules cultivées infectées par le VZV. Dans les cellules non infectées par le virus traitées par le penciclovir, les concentrations de penciclovir-triphosphate sont à peine détectables. Par conséquent, la probabilité de toxicité pour les cellules hôtes mammifères est faible et aux concentrations thérapeutiques, le penciclovir ne devrait pas interférer avec les cellules non infectées par le virus.

Caractéristiques générales

Absorption

Le famciclovir est la prodrogue orale du penciclovir qui est le composé antiviral actif. Après administration orale, le famciclovir est absorbé rapidement et de façon importante puis est transformé en penciclovir. La biodisponibilité du penciclovir après administration orale de famciclovir était de 77 %. La concentration plasmatique maximale moyenne du penciclovir, après une prise orale de 125 mg, 250 mg, 500 mg et 750 mg de famciclovir, était de 0,8 μg/ml, 1.6 μg/ml, 3,3 μg/ml et 5,1 μg/ml respectivement après un temps médian de 45 minutes après l'administration.

Les courbes de concentration plasmatique du penciclovir en fonction du temps sont similaires après administration de doses uniques et répétées (trois fois par jour et deux fois par jour) indiquant qu'il n'y a pas accumulation de penciclovir après des prises répétées de famciclovir.

L'exposition plasmatique (ASC) du penciclovir à partir du famciclovir oral n'est pas modifiée par les repas.

Distribution

Le penciclovir et son précurseur 6-désoxy sont faiblement liés aux protéines plasmatiques (< 20 %).

Biotransformation et élimination

Le famciclovir est principalement éliminé sous forme de penciclovir et de son précurseur 6-désoxy, qui sont éliminés dans les urines. Aucune trace de famciclovir inchangé n'a été détectée dans les urines. La sécrétion tubulaire contribue à l'élimination rénale du penciclovir.

La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir après administration unique et répétée de famciclovir était approximativement de 2 heures.

Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun potentiel d'induction des enzymes du cytochrome P450 ou d'inhibition du CYP3A4.

Caractéristiques dans des populations particulières

Patients présentant un zona

Une forme non compliquée de zona ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique du penciclovir mesurée après administration orale de famciclovir. La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir chez les patients présentant un zona est de 2,8 h et 2,7 h après administration respectivement de doses uniques et répétées de famciclovir.

Sujets présentant une insuffisance rénale

La clairance plasmatique apparente, la clairance rénale et la constante de vitesse d'élimination plasmatique du penciclovir ont diminué de manière linéaire avec l'altération de la fonction rénale, aussi bien après administration unique que répétée. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal .

Sujets présentant une insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas eu d'effet sur l'exposition plasmatique du penciclovir après administration orale de famciclovir. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée . La pharmacocinétique du penciclovir n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La conversion du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif peut être altéré chez ces patients entraînant alors des concentrations plasmiques plus faibles en penciclovir, et par conséquent une diminution possible de l'efficacité du famciclovir.

Population pédiatrique

L'administration orale de doses répétées de famciclovir (250 ou 500 mg trois fois par jour) à des enfants (âgés de 6 à 11 ans) infectés par le virus de l'hépatite B n'ont pas eu d'effet notable sur la pharmacocinétique du penciclovir comparativement aux données obtenues après l'administration en dose unique. Aucune accumulation du penciclovir n'a été observée. Chez les enfants (âgés de 1 à 12 ans) traités pour une infection à Herpes simplex ou une varicelle et ayant reçu des doses orales uniques de famciclovir , une augmentation non linéaire de la clairance apparente du penciclovir avec le poids a été observée. La demi-vie d'élimination plasmatique du penciclovir a tendance à décroître avec l'âge, d'une valeur moyenne de 1,6 heures chez les patients âgés de 6 à 12 ans à 1,2 heures chez les patients âgés de 1 an à moins de 2 ans.

Sujets âgés (65 ans ou plus)

Sur la base de comparaisons entre études, l'ASC moyenne du penciclovir a été augmentée de 30 % environ et la clairance rénale du penciclovir diminuée de 20 % environ après administration orale de famciclovir à des volontaires sains âgés (65‑79 ans) par rapport à des volontaires sains plus jeunes. Cette différence pourrait être due en partie à des différences de fonction rénale entre les deux catégories d'âge. Aucun ajustement de la posologie lié à l'âge n'est nécessaire en dehors d'une insuffisance rénale .

Sexe

De petites différences dans la clairance rénale du penciclovir entre les femmes et les hommes ont été rapportées et elles ont été attribuées aux différences de fonction rénale entre les deux sexes. Aucun ajustement de la posologie lié au sexe n'est nécessaire.

Des céphalées et des nausées ont été rapportées au cours des études cliniques. Elles ont généralement été d'intensité légère à modérée et leur incidence a été similaire à celle observée chez les patients recevant un placebo. Tous les autres effets indésirables ont été ajoutés depuis la commercialisation.

L'ensemble des études cliniques contrôlées versus placebo ou comparateur actif (n=2326 dans les bras Oravir) ont été rétrospectivement analysées afin d'attribuer une catégorie de fréquence pour tous les effets indésirables mentionnés ci-dessous. Le tableau ci-après précise la fréquence estimée des effets indésirables sur la base de l'ensemble des notifications spontanées et des cas de la littérature qui ont été rapportés avec Oravir depuis sa commercialisation.

Les effets indésirables (Tableau 2) sont classés par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et issus de notifications spontanées depuis la commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique
	Rare:	Thrombocytopénie.
Affections psychiatriques
	Peu fréquent:	Etat confusionnel (majoritairement chez les sujets âgés).
	Rare:	Hallucinations.
Affections du système nerveux
	Très fréquent:	Céphalées.
	Fréquent: Peu fréquent:	Sensations de vertiges. Somnolence (majoritairement chez les sujets âgés).
	Fréquence indéterminée	Convulsions*.
Affections cardiaques
	Rare:	Palpitations
Affections gastro-intestinales
	Fréquent:	Nausées, vomissements, douleur abdominale, diarrhée.
Affections hépatobiliaires
	Fréquent:	Anomalies des tests de la fonction hépatique.
	Rare:	Ictère cholestatique.
Troubles du système immunitaire
	Fréquence indéterminée	Choc anaphylactique*, réaction anaphylactique*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
	Fréquent:	Rash, prurit.
	Peu fréquent:	Angiœdème (par exemple, œdème du visage, œdème de la paupière, œdème périorbitaire, œdème pharyngé), urticaire.
	Fréquence indéterminée:	Réaction cutanée grave* (par exemple, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique), vascularite d'hypersensibilité.

*Effets indésirables rapportés à partir des données post commercialisation d'Oravir issues des déclarations spontanées et des cas retrouvés dans la littérature qui n'avaient pas été rapportés lors des essais cliniques. Comme ces effets indésirables ont été rapportés volontairement par une population d'une taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer leur fréquence avec fiabilité. C'est pourquoi la fréquence a été classée comme « fréquence indéterminée ».

Dans l'ensemble, les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques chez les sujets immunodéprimés ont été similaires à ceux rapportés chez les sujets immunocompétents. Les nausées, les vomissements et les anomalies des tests de la fonction hépatique ont été rapportés plus fréquemment, notamment à des doses de famciclovir plus élevées.

Hypersensibilité au penciclovir.

Femmes en âge de procréer

Aucune information concernant des recommandations particulières n'est disponible chez les femmes en âge de procréer.

Les patients souffrant d'herpès génital doivent éviter d'avoir des rapports sexuels lorsque les symptômes sont présents, même si un traitement a été initié. Il est recommandé aux patientes d'avoir des relations sexuelles protégées .

Grossesse

Il existe un nombre limité de données sur l'utilisation du famciclovir chez les femmes enceintes (moins de 300 cas de grossesse). Sur la base de ces informations réduites, les analyses cumulatives à la fois des cas de grossesses rétrospectifs et prospectifs n'ont pas démontré que cette substance entraîne des malformations fœtales ou des anomalies congénitales. Les études animales n'ont pas mis en évidence d'effets embryotoxiques ou tératogènes du famciclovir ou du penciclovir (le métabolite actif du famciclovir). Le famciclovir ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels.

Allaitement

Il n'est pas établi que le famciclovir soit excrété dans le lait maternel. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du penciclovir dans le lait maternel. Si l'état de la patiente nécessite un traitement par le famciclovir, l'arrêt de l'allaitement doit être envisagé.

Fertilité

Les données cliniques n'indiquent pas que le famciclovir ait un impact sur la fertilité masculine après un traitement de longue durée à une dose orale de 250 mg deux fois par jour .

L'expérience du surdosage par le famciclovir est limitée. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont rarement été rapportés chez des patients présentant une maladie rénale sous-jacente et ayant reçu du famciclovir sans adaptation posologique selon la fonction rénale. Le penciclovir est dialysable. Ses concentrations plasmatiques sont réduites d'environ 75 % après 4 heures d'hémodialyse.

Effets des autres médicaments sur le famciclovir

Aucune interaction cliniquement significative n'a été identifiée.

L'utilisation concomitante du probénécide peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de penciclovir, le métabolite actif du famciclovir, par élimination compétitive.

Par conséquent, les patients recevant du famciclovir à une dose de 500 mg trois fois par jour en association avec du probénécide doivent être surveillés en raison du risque de toxicité. Si les patients présentent des sensations vertigineuses graves, une somnolence, une confusion ou d'autres troubles du système nerveux central, une réduction de la posologie du famciclovir à 250 mg trois fois par jour pourra être envisagée.

Le famciclovir nécessite de l'aldéhyde oxydase pour se transformer en penciclovir, son métabolite actif. Il a été mis en évidence que le raloxifène est un inhibiteur très puissant de cette enzyme in vitro. L'administration concomitante du raloxifène pourrait affecter la formation du penciclovir et par conséquent l'efficacité du famciclovir. Lorsque le raloxifène est administré avec du famciclovir, l'efficacité clinique du traitement antiviral doit être surveillée.

Utilisation chez le patient présentant une insuffisance rénale

Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale .

Utilisation chez le patient présentant une insuffisance hépatique

Le famciclovir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La transformation du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif, peut être modifiée chez ces patients, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques en penciclovir et par conséquent une diminution d'efficacité du famciclovir.

Utilisation dans le traitement du zona

La réponse clinique doit être étroitement surveillée, notamment chez les patients immunodéprimés.

Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante.

Les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est à dire ceux avec atteinte viscérale, zona disséminé, neuropathies motrices, encéphalite et complications cérébrovasculaires doivent être traités par un traitement antiviral par voie intraveineuse.

De plus, les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmique ou les patients ayant un risque élevé de développer une forme disséminée de la maladie ainsi qu'une atteinte viscérale doivent être traités par un traitement antiviral par voie intraveineuse.

Transmission de l'herpès génital

Il faut recommander aux patients même s'ils sont déjà sous traitement antiviral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas de symptômes. Au cours du traitement antiviral préventif, bien que la fréquence de l'excrétion virale soit significativement réduite, la transmission reste toujours possible. Par conséquent, en plus du traitement par le famciclovir, il est recommandé aux patients d'avoir des relations sexuelles protégées.

Autre

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).