Résumé des caractéristiques du médicament - OTRASEL

Dans le traitement de la maladie de Parkinson en association avec la lévodopa (avec inhibiteur de la décarboxylase périphérique). OTRASEL en association avec un traitement maximal par lévodopa est indiqué en particulier chez les patients qui présentent des fluctuations de leur maladie telles que des fluctuations de type 'fin de dose', effets «on-off», ou des dyskinésies.

OTRASEL peut être utilisé seul dans la maladie de Parkinson au stade initial pour un soulagement symptomatique et/ou pour retarder le recours à la lévodopa.

OTRASEL inhibe sélectivement la MAO-B. Elle prévient la dégradation de dopamine et β-phényléthylamine dans le cerveau. La sélégiline peut être utilisée en monothérapie et permet de retarder significativement le démarrage d'un traitement par lévodopa. Elle potentialise et prolonge l'effet de la lévodopa administrée en association. Comme elle n'interfère pas avec la dégradation de la 5-hydroxytryptamine (sérotonine) ou de la noradrénaline, elle n'induit pas de crises hypertensives ou de modification des métabolites plasmatiques ou urinaires de ces monoamines. Bien que des restrictions diététiques ne soient pas nécessaires pendant le traitement par Otrasel, l'inhibition de la MAO-B dans les plaquettes sanguines peut produire une légère majoration des effets circulatoires de la tyramine qui ne serait pas dégradée par la MAO-A gastro-intestinale pendant l'absorption. Cet effet, avec Otrasel n'est pas supérieur à celui des comprimés classiques, à doses égales.

Le degré de l'augmentation de l'excrétion urinaire de la β-phényléthylamine sur 24 heures est directement en relation avec l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques observée après administration de sélégiline quelle qu'elle soit. L'augmentation urinaire de la β-phényléthylamine reflète le degré d'inhibition de la MAO-B. OTRASEL produit une augmentation similaire de la β-phényléthylamine à celle des comprimés classiques de sélégiline dosés à 10 mg.

En association à un traitement par lévodopa, la sélégiline diminue en particulier les fluctuations observées chez les patients parkinsoniens, tels les effets « on-off » ou d'akinésie de fin de dose.

Otrasel se dissout complètement dans les 10 secondes après avoir été placé sur la langue et, contrairement aux comprimés classiques, il est principalement absorbé par voie pré-gastrique.

Les concentrations plasmatiques de sélégiline, suite à l'administration de doses uniques d'OTRASEL 1,25 mg, sont du même ordre que celles obtenues avec des comprimés classiques dosés à 10 mg de sélégiline, mais elles sont beaucoup moins variables. Les aires sous la courbe de la sélégiline plasmatique varient de 0,22 à 2,82 ng.h/ml pour OTRASEL 1,25 mg et de 0,05 à 23,64 ng.h/ml pour les comprimés classiques de 10 mg. Les C_max varient de 0,32 à 4,58 ng/ml et de 0,07 à 16,0 ng/ml respectivement.

Après administration d'OTRASEL 1,25 mg, les concentrations plasmatiques des métabolites de la sélégiline tels, la N-desméthylsélégiline, l-métamphétamine et l-amphétamine, ont été diminuées de 88 % à 92 % en comparaison des concentrations atteintes après l'administration de comprimés classiques de sélégiline dosées à 10 mg.

Quatre-vingt-quatre % de la sélégiline plasmatique sont liés de façon réversible aux protéines plasmatiques. La sélégiline est principalement éliminée par métabolisme. Elle est excrétée principalement dans les urines sous forme de métabolites (principalement sous forme de l-métamphétamine) et le reste dans les fèces.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA par classes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquents (> 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1 /10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Dans les essais cliniques et lors de l'utilisation après commercialisation, les effets indésirables suivants ont été observés avec OTRASEL. Ils sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA par classe d'organe et de fréquence.

Les effets indésirables suivant ont été observés avec la sélégiline.

Au cours des 5 premières années de commercialisation d'OTRASEL, les effets indésirables suivants ont été observés : nausées, état confusionnel, étourdissements, hallucinations et vertiges.

Comme la sélégiline potentialise l'effet de la lévodopa, les effets secondaires de la lévodopa (nervosité, hyperkinésie, dyskinésies, agitation, confusion, hallucinations, hypotension orthostatique, arythmies cardiaques) pourront être majorés si la posologie de la lévodopa n'est pas diminuée. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec les comprimés classiques de sélégiline est la dyskinésie (4 % des patients). Dès lors que la posologie optimale de lévodopa a été établie, les effets secondaires produits par cette association seront habituellement moindres que ceux causés par le traitement par lévodopa seule.

OTRASEL est contre-indiqué en cas :

d'hypersensibilité à la sélégiline ou à l'un des excipients

en association avec les agonistes sérotoninergiques (p.ex. sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan et rizatriptan),

de phénylcétonurie en raison de la présence d'aspartame, source de phénylalanine,

en association avec la péthidine et d'autres opioïdes,

de troubles extrapyramidaux, non associés à une insuffisance en dopamine,

d'ulcère gastrique ou duodénal en évolution,

en association avec des antidépresseurs, y compris les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (par exemple citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (par exemple venlafaxine) ,

en association avec des sympathomimétiques ou des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (par exemple linézolide).

La sélégiline en association avec la lévodopa est contre-indiquée en cas de :

maladies cardiovasculaires sévères,

hypertension artérielle,

tachycardie,

arythmies,

angine de poitrine sévère,

hyperthyroïdie et la thyrotoxicose,

phéochromocytome,

glaucome à angle étroit,

adénome prostatique avec rétention urinaire résiduelle,

psychoses,

démence avancée.

Les contre-indications qui s'appliquent à la lévodopa doivent être prises en compte également.

Les données disponibles chez des patientes enceintes sont très limitées. En raison du manque d'information concernant le passage de la sélégiline dans le lait maternel, la sélégiline ne doit pas être utilisée chez la femme qui allaite.

Lors des études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction a été observée qu'à des doses très supérieures aux doses utilisées chez l'humain. A titre de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la sélégiline pendant la grossesse.

Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant l'excrétion de la sélégiline dans le lait maternel. L'excrétion de la sélégiline dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Les données physico-chimiques suggèrent une excrétion de la sélégiline dans le lait maternel et le risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La sélégiline ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

OTRASEL est rapidement métabolisé et les métabolites rapidement excrétés. En cas de surdosage suspecté, le patient devra être gardé en observation pendant 24 à 48 heures.

Aucune information spécifique n'est disponible sur les surdosages cliniques en OTRASEL. L'expérience dont on dispose sur l'utilisation des comprimés classiques de sélégiline montre que des sujets ayant reçu des doses de 600 mg/jour ont présenté une hypotension artérielle sévère et une agitation psychomotrice.

Etant donné que l'inhibition sélective de la MAO-B par le chlorhydrate de sélégiline est uniquement obtenue à des doses se situant dans la plage recommandée pour le traitement de la maladie de Parkinson, les surdosages sont susceptibles d'induire une inhibition considérable tant de la MAO-A que de la MAO-B. Par conséquent, les signes et les symptômes de surdosage peuvent ressembler à ceux observés avec les IMAO non sélectifs (troubles du système nerveux central et cardiovasculaire) tels que étourdissements, ataxie, irritabilité, fièvre, tremblements, crises convulsives, hypomanie, état psychotique, euphorie, dépression respiratoire, spasmes musculaires sévères, hypotension artérielle, hypertension artérielle (quelquefois avec hémorragie sous-arachnoïdienne), coma et symptômes extra-pyramidaux. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique

Associations contre-indiquées

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique.

Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.

+ Bupropion

Risques de crises hypertensives.

+ Péthidine

Manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion voire coma.

+ Triptans métabolisés par la MAO (almotriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan)

Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire.

+ Inhibiteurs de la MAO

Risques de troubles au niveau du système nerveux central et du système cardiovasculaire : dépression respiratoire et cardio-vasculaire transitoire, hypotension, coma .

+ Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et inhibiteurs de la recapture de la serotonine et de la noradrénaline

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

La fluoxétine ne doit pas être utilisée moins de 14 jours après l'arrêt de la sélégiline. La fluoxétine ayant une très longue demi-vie d'élimination, un minimum de 5 semaines doit être respecté après l'arrêt de la fluoxétine et avant le début de la sélégiline.

+ Antidépresseurs tricycliques

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique, parfois associé à de l'hypertension, de l'hypotension, de la diaphorèse.

+ Sympathomimétiques

Risque de poussée hypertensive.

Associations déconseillées

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergique, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Triptans non métabolisés par la MAO (naratriptan, frovatriptan)

Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire.

+ Tétrabénazine

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de cette substance. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Contraceptifs oraux

Risque d'augmentation de la biodisponibilité de la sélégiline.

Associations à prendre en compte

+ Lévodopa

Augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

En cas d'association à la lévodopa, prendre aussi en compte les interactions liées à ce médicament.

+ Tramadol

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Médicaments à marge thérapeutique étroite

Une attention particulière s'impose chez les patients traités par des médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les digitaliques et/ou les anticoagulants.

Interactions avec les aliments

La sélégiline étant un inhibiteur sélectif de la MAO-B, les aliments contenant de la tyramine n'ont pas induit de réactions hypertensives pendant le traitement par la sélégiline à la posologie recommandée (absence « d'effet fromage »). Aucune restriction alimentaire n'est donc nécessaire.

Lors d'association de sélégiline et d'IMAO conventionnels ou d'inhibiteurs de la MAO-A, des réactions hypertensives ont été reportées en cas d'ingestion d'aliments à forte teneur en tyramine (tels que les fromages fermentés et les produits à base de levure).

Une unité d'OTRASEL contient 1,25 mg de sélégiline. Il est recommandé d'avertir les patients que la dose recommandée d'OTRASEL est d'un seul lyophilisat oral.

Des précautions spéciales devront être prises lors de l'administration de la sélégiline à des patients qui souffrent d'hypertension artérielle labile, d'arythmies cardiaques, d'angine de poitrine sévère , de psychose ou d'antécédents d'ulcère peptique car ces pathologies peuvent s'aggraver pendant le traitement.

Insuffisance hépatique ou rénale

La sélégiline doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère.

Bien qu'aucune toxicité hépatique grave n'ait été observée, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de son administration à des patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique. En effet, des augmentations des enzymes hépatiques transitoires ou permanentes ont été décrites durant des traitements au long cours avec les comprimés classiques de sélégiline.

Patients prenant d'autres IMAO

La sélectivité pour la monoamine-oxydase B (MAO-B), suite à l'administration de comprimés classiques de sélégiline, pourrait être diminuée avec des doses supérieures à 10 mg/jour. Au delà de 10 mg/jour la dose non sélective d'OTRASEL n'a pas été déterminée. La dose précise à laquelle la sélégiline devient un inhibiteur non sélectif de toutes les MAO n'a pas été déterminée, mais avec des doses supérieures à 10 mg/jour, un risque théorique d'hypertension existe après l'ingestion d'aliments riches en tyramine.

Un traitement associé avec des médicaments qui inhibent la MAO-A, (ou des inhibiteurs non sélectifs de la MAO) peut provoquer des réactions hypotensives. Une hypotension, quelquefois d'installation soudaine, a été rapportée avec la sélégiline classique.

La prudence s'impose chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase lors d'une anesthésie générale pour intervention chirurgicale.

Patients traités par la lévodopa

Certaines études ont conclu à un risque accru de mortalité chez les patients recevant de la sélégiline associée à la lévodopa par rapport aux patients recevant de la lévodopa seule. Il faut toutefois noter que de nombreux biais méthodologiques ont été identifiés dans ces études et qu'une méta-analyse et de grandes études de cohorte ont conclu qu'il n'y avait pas de différence significative en termes de mortalité chez les patients traités par la sélégiline par rapport à ceux recevant les comparateurs ou l'association sélégiline/lévodopa.

Des études ont mis en évidence un risque d'augmentation de la réponse hypotensive en cas d'administration concomitante de sélégiline et de lévodopa chez les patients présentant un risque cardiovasculaire.

Comme la sélégiline potentialise les effets de la lévodopa, les effets indésirables de la lévodopa peuvent être majorés, en particulier chez les patients traités par lévodopa à doses élevées. Ces patients doivent être surveillés. Lorsque la sélégiline est ajoutée à la dose maximale tolérée de lévodopa, des mouvements involontaires et une agitation peuvent se produire. Ces effets indésirables disparaissent après diminution des doses de lévodopa. La posologie de lévodopa devra donc être diminuée d'environ 10 à 30 % si la sélégiline est ajoutée au traitement par lévodopa . Lorsque la dose optimale de lévodopa est atteinte, les effets indésirables de l'association sont moins fréquents que ceux observés avec la lévodopa seule.

L'addition de la sélégiline à la lévodopa peut ne pas être bénéfique chez les patients qui présentent des fluctuations qui ne sont pas dose-dépendantes.

Contrôles antidopage

La sélégiline peut induire une réaction positive lors des contrôles antidopage.

Autres

Des aphtes buccaux peuvent survenir pendant le traitement par OTRASEL 1,25 mg, lyophilisat oral.

Bien que les comprimés classiques de sélégiline, à des doses de 5 à 10 mg/jour, aient été très utilisés depuis de nombreuses années, l'ensemble des réactions possibles à OTRASEL peut ne pas avoir encore été observé à ce jour. Les patients devront donc être suivis de près à la recherche de réactions atypiques.