Résumé des caractéristiques du médicament - SELEGILINE

Traitement de la maladie de Parkinson:

1) En monothérapie: au début de la maladie, la sélégiline permet de différer le recours à la dopathérapie.

2) En association à la lévodopa associée à un inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique:

la sélégiline renforce l'action de la lévodopa et permet ainsi une diminution de sa posologie.

au stade des fluctuations de "fin de dose", la sélégiline prolonge l'efficacité de la dopathérapie.

La sélégiline est un inhibiteur spécifique de la monoamine-oxydase de type B, qui inhibe la transformation de dopamine au niveau cérébral et prévient également l'absorption présynaptique de la dopamine. A hautes doses la sélégiline perd son activité sélective sur la MAO-B entrainant ainsi une inhibition de la MAO-A.

Absorption

La (l) sélégiline est rapidement absorbée par voie orale. Toutefois, sa biodisponibilité absolue est faible en raison d'un intense effet de premier passage hépatique. Les études utilisant la ¹⁴C sélégiline ont montré que sa demi-vie d'absorption est d'environ 0,5 h. Le T_max varie de 0,5 à 2 h.

Distribution

En raison de sa forte lipophilie, la sélégiline diffuse rapidement dans les tissus. Elle franchit la barrière hématoencéphalique. Le volume de distribution mesuré lors d'études utilisant la ¹⁴C sélégiline est d'environ 5 l/kg. La sélégiline est fortement liée aux protéines plasmatiques (environ 94 %).

Métabolisme

La (l) sélégiline est fortement métabolisée au niveau du foie. Cinq métabolites sont identifiés dans le plasma dont la (l) désméthylsélégiline et la (l) méthylamphétamine qui est métabolisée en (l) amphétamine. Ces derniers métabolites peuvent être transformés en dérivés para hydroxylés pharmacologiquement inactifs. Il a été montré que la (l) amphétamine possède une moindre activité centrale que la (d) amphétamine.

Elimination

La (l) sélégiline est excrétée principalement par voie rénale mais aussi dans les fécès. Elle est éliminée sous forme inchangée mais surtout sous forme métabolisée. La demie-vie d'élimination des principaux métabolites est variable. Elle est en moyenne de 2,5 h pour la (l) désméthylsélégiline, 18 h pour la (l) amphétamine et 21 h pour la méthylamphétamine.

En monothérapie:

On peut s'attendre à ce que 0,1 à 1% des patients traités présentent des réactions indésirables après une monothérapie par la sélégiline. Les effets les plus fréquents sont la sécheresse buccale, les étourdissements et l'insomnie.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par l'épirubicine avec les fréquences suivantes. Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 et < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 et ≤ 1/100); rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être déterminée au vu des données disponibles)

En association à la lévodopa

Comme la sélégiline potentialise l'effet de la lévodopa, les réactions indésirables pourraient être importantes, en particulier aux doses élevées. Les effets indésirables de la lévodopa (impatience, hyperkinésie, mouvements anormaux, état d'agitation, confusion mentale, hallucinations, hypotension orthostatique, troubles du rythme cardiaque) peuvent être majorés par le traitement combiné (la lévodopa doit habituellement être administrée en association avec un inhibiteur de la décarboxylase périphérique). Ces réactions indésirables disparaissent généralement avec la diminution de la dose de lévodopa. L'association avec la sélégiline peut permettre une nouvelle diminution de la dose de lévodopa (pouvant atteindre 30 %).

Les réactions indésirables les plus fréquentes sont les mouvements anormaux (tels que dyskinésie) qui peuvent apparaître chez 10 à 15 % des patients traités.

La sélégiline ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.

La sélégiline ne doit pas être utilisée en association avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) (fluoxétine, sertraline, paroxétine, citalopram ou fluvoxamine), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (venlafaxine), les antidépresseurs tricycliques, monoamine oxidase inhibitors (le linézolide par exemple), les sympathomimétiques et les triptans .

L'utilisation concomitante d'opoïdes tels que péthidine ou de tramadol avec la sélégiline doit être évitée .

La sélégiline ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale, ou ceux ayant un ulcère gastrique ou duodénal évolutifs .

En cas de co-prescription de sélégiline et de lévodopa, les contre-indications qui s'appliquent à cette dernière doivent être prises en compte.

La sélégiline ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement .

Grossesse

La sélégiline est indiquée dans le traitement de la maladie de Parkinson. Cette maladie est généralement une maladie du sujet âgé qui n'est plus en âge de procréer. Il n'existe pas de données concernant les effets de la sélégiline pendant la grossesse dans l'espèce humaine. Les données disponibles chez l'animal sur la fertilité, la gestation, le développement embryo-fœtal et post-natal sont insuffisantes . Par conséquent, la sélégiline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

Il n'existe pas de données concernant le passage de la sélégiline dans le lait maternel. Dû à un effet nocif potentiel de l'allaitement sur le nourrisson, il est préférable de ne pas allaiter pendant le traitement par sélégiline.

Il n'y a pas de données spécifiques concernant des cas cliniques de surdosage par la sélégiline.

A la dose recommandée (10 mg/jour), la sélégiline inhibe de façon sélective la MAO-B, à hautes doses cette sélectivité disparaît et la MAO-A est aussi concernée. Une inhibition significative de la MAO-A, particulièrement en association avec une nourriture riche en tyramine (appelé « effet-fromage ») peut provoquer des céphalées sévères, hyperactivité, agitation, hallucinations et une hypertension artérielle, l'inhibition de la MAO-B induit principalement des vomissements.

En cas de suspicion de surdosage, le patient devra être gardé en observation pendant 24-48 heures. Le traitement est le même que pour un surdosage en amphétamines.

Etant donné que l'inhibition sélective de la MAO-B par la sélégiline est uniquement obtenue à des doses se situant dans la plage recommandée pour le traitement de la maladie de Parkinson, les surdosages sont susceptibles d'induire une inhibition considérable tant de la MAO-A que de la MAO-B. Les signes et les symptômes de surdosage peuvent ressembler à ceux observés avec les IMAO non sélectifs (p.ex. la tranylcypromine, l'isocarboxazide et le phénelzine) tels que étourdissements, ataxie, irritabilité, fièvre, tremblements, crises convulsives, hypomanie, état psychotique, euphorie, dépression respiratoire, hypotension artérielle, hypertension artérielle (quelquefois avec hémorragie sous-arachnoïdienne), coma et symptômes extra-pyramidaux.

La sélégiline ne doit pas être administrée avec des antidépresseurs quels qu'ils soient.

La sélégiline est un inhibiteur MAO-B sélectif lors de son utilisation à la dose recommandée. L'association de la sélégiline avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et avec la fluoxetine doit être utilisée uniquement sous contrôle clinique. Une dose de sélégiline supérieure à celle recommandée, produit une perte de la sélectivité et peut être responsable de l'apparition d'effets indésirables graves.

Des réactions graves avec les symptômes et signes pouvant inclure une hypersudation, des rougeurs, une ataxie, des tremblements, une hyperthermie, une hyper/hypotension artérielle, des crises convulsives, des palpitations, des étourdissements, et des troubles mentaux notamment agitation, confusion et hallucinations pouvant évoluer jusqu'au délire ou au coma ont été rapportés chez certain patients recevant une association de sélégiline et de fluoxétine.

Des réactions similaires ont été rapportées chez les patients recevant de la sélégiline et deux autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, la sertraline et la paroxétine. Il existe un risque potentiel d'interaction avec la fluvoxamine et la venlafaxine.

La survenue de décès a à été rapportée suite à la mise en place d'un traitement avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine-oxydase peu de temps après l'arrêt de la fluoxétine. Etant donné la longue demi-vie de la fluoxétine et de son métabolite actif, 5 semaines au moins (approximativement 5 demi-vies) devront s'écouler entre l'arrêt de la fluoxétine et le démarrage d'un traitement par inhibiteurs de la MAO. La sélégiline ne doit être instaurée que 2 semaines après l'arrêt de la sertraline. En général, la sélégiline ne doit être administrée après la prise d'un médicament réputé interagir avec elle tant que 5 demi-vies de ce produit ne se sont pas écoulées. Il faut attendre un minimum de 14 jours entre l'arrêt du traitement par la sélégiline et l'instauration d'un traitement avec un produit réputé interagir avec la sélégiline.

Un intervalle d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'arrêt de la sélégiline et l'instauration de tout traitement avec une drogue pouvant avoir une interaction avec la sélégiline.

Un intervalle de 24 heures est recommandé entre l'arrêt de la sélégiline et le début d'un traitement avec un agoniste sérotoninergique.

Les patients traités par la sélégiline ou ayant été traités par la sélégiline dans les deux semaines précédentes ne doivent recevoir de la dopamine qu'après une évaluation du rapport bénéfice/risque, cette association augmente le risque d'une réaction hypertensive.

La sélégiline ne doit pas être administrée en association à des inhibiteurs non sélectifs de la MAO, par exemple le linézolide.

Une toxicité sévère pour le Système Nerveux Central a été rapportée chez des patients recevant l'association antidépresseurs tricycliques et de sélégiline. Un patient, recevant de l'amitriptyline et de la sélégiline, a présenté une hyperthermie suivie du décès, et un autre recevant protriptyline et de sélégiline, des tremblements, une agitation et une nervosité suivis d'aréctivité puis du décès deux semaines après avoir ajouté la sélégiline.

Les autres effets indésirables occasionnellement rapportées chez les patients recevant une association de sélégiline avec divers antidépresseurs tricycliques sont une hyper ou une hypotension artérielle, des étourdissements, une hypersudation, des tremblements, des crises convulsives et des troubles du comportement et de l'état mental.

L'emploi en association à des médicaments sympathomimétiques, de décongestionnants nasaux, d'agents hypertenseurs ou anti-hypertenseurs, des psychostimulants, de médicaments dépresseurs du système nerveux central (sédatifs, hypnotiques) et d'alcool devra être évité.

L'association de sélégiline et contraceptifs oraux ou un traitement hormonal substitutif doit être évitée. Cette association augmente la bio-disponibilité de la sélégiline.

Les aliments contenant de la tyramine n'ont pas causé de réactions hypertensives au cours du traitement par comprimés classiques de sélégiline, aux posologies recommandées pour le traitement de la maladie de Parkinson.

L'administration en association à des médicaments de type amantadine et de médicaments anticholinergiques peut augmenter l'incidence des effets indésirables.

Compte tenu du haut degré de liaison aux protéines plasmatiques de la sélégiline, une attention particulière devra être accordée aux patients qui sont traités avec des médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les digitaliques et/ou les anticoagulants.

Quatre patients ayant reçu de l'altrétamine et un IMAO ont présenté une hypertension symptomatique après 4 à 7 jours de traitement par cette association.

Des interactions ont été décrites entre les inhibiteurs non sélectifs de la MAO et la péthidine ainsi qu'avec la sélégiline et la péthidine. Le mécanisme de cette interaction n'est pas totalement connu, l'utilisation de la péthidine en association à la sélégiline devra pas conséquent être évitée .

La sélégiline doit être administrée avec précaution chez les patients atteints des troubles suivants en raison de la possibilité d'une aggravation de ceux-ci au cours du traitement :

hypertension instable

arythmies cardiaques

angor sévère

psychose

antécédents d'ulcère peptique

La sélégiline doit être utilisée avec prudence en cas de dysfonctionnement sévère du foie ou des reins.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase :

Des doses de sélégiline supérieures à la dose recommandée (10 mg) peuvent entraîner la perte de la sélectivité MAO-B et aggraver donc le risque d'hypertension artérielle.

Il convient d'être prudent chez les patients recevant des inhibiteurs de la MAO au cours de l'anesthésie générale pour une intervention chirurgicale.

Lévodopa :

Comme la sélégiline potentialise l'effet de la lévodopa, les effets indésirables de celle-ci peuvent être majorés, en particulier si elle est prise à doses élevées. La surveillance de ces patients est nécessaire.

L'addition de la sélégiline à la lévodopa peut induire l'apparition de mouvements involontaires et/ou d'un état d'agitation. Ces effets indésirables disparaissent avec la diminution de la dose de lévodopa. La posologie de la lévodopa peut être ramenée à 30 % environ en cas d'association avec la sélégiline.

Quelques études ont conclu à une augmentation du risque de mortalité chez les patients prenant de la sélégiline et de la lévodopa par rapport à ceux ne recevant que de la lévodopa. Il convient cependant de noter que de nombreux biais méthodologiques ont été identifiés dans ces études et qu'une méta-analyse et des études de cohortes de grande taille ont conclu à l'absence de différence significative de mortalité entre les patients traités avec la sélégiline et ceux traités avec des produits comparatifs ou avec l'association sélégiline/lévodopa.

Des études ont démontré une relation entre le risque d'augmentation de réaction hypotensive et l'administration concomitante de sélégiline et de lévodopa chez les patients présentant un risque cardiovasculaire. Cette association doit être utilisée avec précaution .

Lorsque la sélégiline est prescrite en association avec la lévodopa, les contre-indications qui s'appliquent à la lévodopa doivent être prises en compte. L'addition de la sélégiline à la lévodopa peut n'induire aucun bénéfice chez les patients présentant des réponses fluctuantes dose-indépendantes.

Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) :

La prudence est de rigueur en raison du risque de syndrome sérotoninergique .

La prudence est recommandée quand la sélégiline est prise en association avec d'autres médicaments ou substances exerçant une action centrale. L'absorption concomitante d'alcool doit être évitée.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).