Résumé des caractéristiques du médicament - OTRIFLU

Traitement symptomatique des affections douloureuses d'intensité légère à modérée et/ou des états fébriles.

Le diclofénac est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé de l'acide phénylacétique du groupe des acides aryl carboxyliques.

Il possède les propriétés suivantes:

activité antalgique,

activité anti-pyrétique,

activité anti-inflammatoire,

inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Les études cliniques ont montré une efficacité antalgique notamment en cas de douleurs dentaires, de dysménorrhées, de céphalées et de lombalgie aiguë et une efficacité antipyrétique.

Absorption

Le diclofénac est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité par voie orale est de l'ordre de 50% en raison de l'effet de premier passage hépatique.

Après l'administration de 2 comprimés de 12.5 mg de diclofénac potassique, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 35 minutes environ et se situent autour de 0.72 mg/l (2.15μmol/l).

Les doses répétées ne conduisent à aucune accumulation de diclofénac dans le plasma.

Interaction avec la nourriture: L'absorption est retardée de 40 minutes et diminuée quand le diclofénac est absorbé au cours d'un repas.

Distribution

Le diclofénac est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %), principalement à l'albumine.

Le volume apparent de distribution est faible, de l'ordre de 0.12-0.17 l/kg.

Le diclofénac diffuse dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont mesurées 2 à 4 heures après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3 à 6 heures.

Le diclofénac passe en faible quantité dans le lait maternel.

Métabolisme

Le diclofénac est métabolisé rapidement et pratiquement totalement, essentiellement au niveau du foie.

Les principales voies de métabolisation sont l'hydroxylation et la glycuroconjugaison.

Excrétion

L'excrétion est à la fois urinaire et fécale.

Moins de 1% du principe actif est éliminé inchangé dans les urines. Environ 60% de la quantité administrée est éliminée sous forme de métabolites dans les urines, le reste est éliminé dans les fécès.

La demi-vie d'élimination plasmatique du diclofénac inchangé se situe autour de 1 à 2 heures.

La clairance plasmatique totale est d'environ 263 ml/minute.

La cinétique du diclofénac potassique est linéaire dans l'intervalle de doses de 12.5 à 50 mg.

Variations physio-pathologiques

Aux doses thérapeutiques, les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par l'âge, l'insuffisance rénale ou l'insuffisance hépatique.

Effets gastro-intestinaux:

Peu fréquents: en début de traitement, nausées, vomissements, diarrhées, crampes abdominales, douleurs épigastriques, dyspepsie, anorexie, éructations.

Rares: ulcère gastro-duodénal, perforation ou hémorragie digestive. Celles-ci sont d'autant plus fréquentes que la posologie utilisée est élevée.

Cas isolés: affections abdominales basses telles que colite hémorragique non spécifique, exacerbation de colite ulcéreuse. Ont été signalés des pancréatites, des cas de constipation.

Effets cutanés:

Cas isolés: chutes de cheveux , réactions de photosensibilisation.

Très rares: survenue de dermatoses bulleuses (Stevens -Johnson, syndrome de Lyell) et érythrodermie.

Réactions d'hypersensibilité:

dermatologiques: éruption cutanée, urticaire, eczéma.

respiratoires: bronchospasme, pneumopathie d'hypersensibilité.

autres: cas isolés de vascularite y compris purpura allergique, d'hypotension.

générales: très rares réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes notamment chez les sujets présentant une allergie à l'aspirine.

Effets sur le Système Nerveux Central:

Peu fréquents: céphalées, étourdissements ou vertiges.

Rarement: somnolence.

Cas isolés: convulsions, méningite aseptique. Ont été rapportés des troubles de type insomnie, irritabilité, asthénie, tremblements. Cas isolés de troubles sensoriels: paresthésies, troubles visuels (flou visuel, diplopie), bourdonnements d'oreilles.

Effets sur le rein:

Rares œdèmes périphériques.

Cas isolés: insuffisance rénale aiguë, anomalies urinaires (hématurie, protéinurie), néphrites interstitielles, syndrome néphrotique, nécrose papillaire, hyperkaliémie par hyporéninisme.

Effets sur le foie:

Peu fréquents: augmentation des transaminases sériques.

Rare hépatite avec ou sans ictère.

Cas isolés: hépatites fulminantes.

Effets sur le sang:

Très rarement: leucopénie, agranulocytose, thrombopénie avec ou sans purpura, aplasie médullaire, anémie hémolytique.

Ce médicament est contre-indiqué:

à partir du 6^ème mois de la grossesse ,

antécédents d'allergie ou d'asthme déclenchés par la prise de diclofénac ou de substances d'activité proche telles que autres AINS, aspirine,

hypersensibilité à l'un des excipients,

ulcère gastro-duodénal en évolution,

insuffisance hépato-cellulaire sévère,

insuffisance rénale sévère,

insuffisance cardiaque sévère non contrôlée.

Grossesse

Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier n'a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l'absence de risque.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent exposer:

le fœtus à:

une toxicité cardio-pulmonaire (hypertension artérielle pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel),

un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligoamnios,

la mère et l'enfant, en fin de grossesse, à un allongement éventuel du temps de saignement.

En conséquence, la prescription d'AINS ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les 5 premiers mois de la grossesse.

En dehors d'utilisations obstétricales extrêmement limitées et qui justifient une surveillance spécialisée, la prescription d'AINS est contre-indiquée à partir du 6^ème mois.

Les AINS passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Symptômes:

céphalées, agitation motrice, secousses musculaires, irritabilité accrue, ataxie, vertiges;

convulsions surtout chez l'enfant en bas âge;

douleurs épigastriques, nausées, vomissements, hématémèse, diarrhée, ulcère gastro-duodénal;

troubles de la fonction hépatique;

oligurie.

Conduite à tenir:

Transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé;

Evacuation rapide du produit ingéré par lavage gastrique;

Traitement symptomatique: accélération d'élimination, dialyse en cas d'intoxication grave s'accompagnant d'insuffisance rénale, diazépam ou phénobarbital en cas de convulsions.

Risque lié à l'hyperkaliémie: Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs co-associés. Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

Risque lié à l'effet antiagrégant plaquettaire: Plusieurs substances sont impliquées dans des interactions, du fait de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires: l'aspirine et les AINS, la ticlopidine et le clopidogrel, le tirofiban, l'eptifibatide et l'abciximab, l'iloprost. L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques, et doit faire l'objet d'une surveillance régulière, clinique et biologique.

L'administration simultanée de diclofénac avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade:

+ Autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses)

Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite;

+ Héparines (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique (et biologique pour les héparines non fractionnées) étroite.

+ Lithium (décrit avec le diclofénac, le kétoprofène, l'indométacine, la phénylbutazone, le piroxicam)

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale de lithium).

Si nécessaire, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS;

+ Méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général).

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales).

Par ailleurs, réduction de l'effet anti-hypertenseur pour les IEC et les inhibiteurs de l'angiotensine II.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement;

+ Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures à 15 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé;

+ Autres anti -agrégants plaquettaires (ticlopidine, clopidogrel, tirofiban, eptifibatide et abciximab, iloprost)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Autres hyperkaliémiants (sels de potassium, diurétiques hyperkaliémiants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs de l'angiotensine II, autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), ciclosporine et tacrolimus, triméthoprime)

Risque d'hyperkaliémie.

+ Bêta-bloquants (par extrapolation à partir de l'indométacine)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS);

+ Ciclosporine

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé;

+ Dispositif intra-utérin

Risque controversé de diminution d'efficacité du dispositif intra-utérin;

En l'absence d'études spécifiques dans cette indication, ce médicament est réservé à l'adulte (plus de 15 ans).

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestation allergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration de cette spécialité peut entraîner une crise d'asthme notamment chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS .

Les hémorragies gastro-intestinales ou les ulcères/perforations peuvent se produire à n'importe quel moment en cours de traitement sans qu'il y ait nécessairement de signes avant-coureurs ou d'antécédents. Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel, le malade soumis à un traitement anticoagulant.

En cas d'hémorragie gastro-intestinale ou d'ulcère, interrompre immédiatement le traitement.

Le diclofénac sera administré avec prudence et sous surveillance particulière chez les malades ayant des antécédents digestifs (ulcère gastro-duodénal, colite ulcéreuse, maladie de Crohn), une atteinte de la fonction hépatique, des antécédents de perturbations hématologiques ou des troubles de la coagulation.

En début de traitement, une surveillance attentive du volume de la diurèse et de la fonction rénale est nécessaire chez les malades insuffisants cardiaques, hépatiques et rénaux chroniques, chez les patients prenant un diurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné une hypovolémie et particulièrement chez les sujets âgés. En cas d'insuffisance cardiaque sévère, une aggravation de l'état du malade peut survenir.

Comme avec la plupart des AINS, on peut observer une augmentation du taux d'une ou plusieurs enzymes hépatiques. Interrompre le traitement lors d'anomalies persistantes ou d'aggravation de la fonction hépatique, lors de signes cliniques d'hépatopathie ou d'autres manifestations (éosinophilie, éruption cutanée...).

Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale.

Le diclofénac, comme tout autre AINS, peut masquer les signes de progression d'une infection.

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou d'un déficit en lactase.